O papel do transportador lipídico MFSD2A na resolução da inflamação associada ao câncer colorretal

A ligação intrínseca entre inflamação e promoção tumoral está bem caracterizada e é um evento patogénico chave em pacientes com cancro colorrectal (CCR), a segunda causa mais comum de morte relacionada com tumores nos países ocidentais. Fatores ambientais e inflamação crônica representam as principais causas da carcinogênese intestinal. Na verdade, os pacientes que sofrem de doenças inflamatórias intestinais, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa (UC), apresentam alto risco de desenvolver CCR associado à colite com mau prognóstico. Portanto, atacar a inflamação associada ao câncer pode oferecer novos caminhos para o tratamento do câncer. De facto, vários medicamentos anti-inflamatórios têm sido utilizados para profilaxia e têm demonstrado eficácia no cancro contrastante, apesar de vários efeitos secundários adversos. Assim, existe uma necessidade urgente de descobrir novos mecanismos associados ao cancro para desenvolver terapias alternativas que possam reduzir as respostas inflamatórias aberrantes sem interferir nas defesas fisiológicas contra a infecção e na imunidade antitumoral funcional. Uma nova abordagem que promove a imunidade antitumoral foi proposta recentemente após a descoberta de mediadores pró-resolução (SPMs) potentes, endógenos e especializados, incluindo lipoxinas, resolvinas, protetinas e maresinas, principalmente derivados de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFA ) ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido eicosapentaenóico (EPA) através das vias COX, LOX e CYP450, mediadas por MFSD2A. Devido à potente bioatividade dos SPMs na resolução da inflamação e à correlação entre inflamação e câncer, os papéis desses mediadores lipídicos têm atraído grande atenção por seu potencial papel terapêutico no tratamento do câncer, incluindo o CCR. No entanto, a compreensão dos mecanismos endógenos que limitam a resposta inflamatória durante o desenvolvimento do CCR é incompleta e requer investigação adicional.

Com base nos resultados preliminares indicando que vias pró-resolução disfuncionais dependentes de MFSD2A podem promover o desenvolvimento do CRC, os investigadores pretendem definir o papel funcional do MFSD2A na orquestração de vias pró-resolução no endotélio intestinal de pacientes com CCR metastático e não metastático.

Este é um estudo observacional transversal, unicêntrico, envolvendo pacientes com CCR. Os investigadores inscreverão 15 pacientes com câncer colorretal (CRC) estratificado por estágio do tumor (T0 / T1-T4, M0 / M1, N0 / N1 / N2) submetidos a cirurgia na unidade de Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva do Gastro Center (IRCCS Ospedale San Raffaele ).

Células endoteliais microvasculares intestinais humanas (HIMEC) serão geradas a partir de cada amostra de espécimes cirúrgicos de câncer, enquanto as células saudáveis ​​serão derivadas das margens saudáveis ​​da ressecção colorretal dos mesmos pacientes com CCR.

MFSD2A será superexpresso ou silenciado e os investigadores avaliarão seus efeitos biológicos em HIMECs derivados de tumor e HIMECs derivados de tecidos saudáveis ​​​​por meio de análise transcriptômica e lipidômica. Os investigadores também explorarão uma possível nova terapia baseada na entrega de MFSD2A que codifica lipossomas conjugados com plasmídeo.