Die Rolle des Lipidtransporters MFSD2A bei der Lösung kolorektaler Krebs-assoziierter Entzündungen

Der intrinsische Zusammenhang zwischen Entzündung und Tumorprogression ist gut charakterisiert und ein zentrales pathogenes Ereignis bei Patienten mit Darmkrebs (CRC), der zweithäufigsten tumorbedingten Todesursache in westlichen Ländern. Umweltfaktoren und chronische Entzündungen sind die Hauptursachen für die Entstehung von Darmkrebs. Tatsächlich besteht bei Patienten, die an entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (UC), leiden, ein hohes Risiko, an Colitis-assoziiertem Darmkrebs mit schlechten Prognosen zu erkranken. Daher könnte die gezielte Bekämpfung krebsbedingter Entzündungen neue Möglichkeiten für die Krebsbehandlung eröffnen. Tatsächlich wurden mehrere entzündungshemmende Medikamente zur Prophylaxe eingesetzt und haben sich trotz verschiedener unerwünschter Nebenwirkungen als wirksam bei der Bekämpfung von Krebs erwiesen. Daher besteht ein dringender Bedarf, neue krebsassoziierte Mechanismen zu entdecken, um alternative Therapien zu entwickeln, die abweichende Entzündungsreaktionen reduzieren können, ohne die physiologische Abwehr gegen Infektionen und die funktionelle Antitumorimmunität zu beeinträchtigen. Ein neuartiger Ansatz zur Förderung der Antitumorimmunität wurde kürzlich vorgeschlagen, nachdem wirksame, endogene, spezialisierte Pro-Resolution-Mediatoren (SPMs) entdeckt wurden, darunter Lipoxine, Resolvine, Protectine und Maresine, die hauptsächlich aus mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (PUFA) abgeleitet sind ) Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA) über COX-, LOX- und CYP450-Wege, vermittelt durch MFSD2A. Aufgrund der starken Bioaktivität von SPMs bei der Lösung von Entzündungen und aufgrund des Zusammenhangs zwischen Entzündung und Krebs haben die Rollen dieser Lipidmediatoren aufgrund ihrer potenziellen therapeutischen Rolle bei der Krebsbehandlung, einschließlich CRC, große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Dennoch ist das Verständnis der endogenen Mechanismen, die die Entzündungsreaktion während der CRC-Entwicklung begrenzen, unvollständig und erfordert weitere Untersuchungen.

Basierend auf den vorläufigen Ergebnissen, die darauf hinweisen, dass dysfunktionale MFSD2A-abhängige pro-auflösende Signalwege die CRC-Entwicklung fördern können, wollen die Forscher die funktionelle Rolle von MFSD2A bei der Orchestrierung pro-auflösender Signalwege im Darmendothel von metastasierten und nicht metastasierten CRC-Patienten definieren.

Hierbei handelt es sich um eine monozentrische Querschnittsbeobachtungsstudie mit Patienten mit Darmkrebs. Die Forscher werden 15 Patienten mit Darmkrebs (CRC) aufnehmen, geschichtet nach Tumorstadium (T0/T1-T4, M0/M1, N0/N1/N2), die sich einer Operation in der Abteilung für Gastroenterologie und Verdauungsendoskopie im Gastro Center (IRCCS Ospedale San Raffaele) unterziehen ).

Aus jeder Probe chirurgischer Krebsproben werden humane intestinale mikrovaskuläre Endothelzellen (HIMEC) erzeugt, während die gesunden Zellen aus den gesunden Rändern der kolorektalen Resektion derselben CRC-Patienten gewonnen werden.

MFSD2A wird überexprimiert oder zum Schweigen gebracht und die Forscher werden seine biologischen Wirkungen sowohl in HIMECs aus Tumoren als auch in HIMECs aus gesundem Gewebe durch Transkriptomik- und Lipidomics-Analyse bewerten. Die Forscher werden auch eine mögliche neuartige Therapie nutzen, die auf der Abgabe von MFSD2A-kodierenden Plasmid-konjugierten Liposomen basiert.