Étude de phase 1 sur le RP-6306 avec le carboplatine et le paclitaxel dans le cancer de l'ovaire et de l'utérus TP53 (GyneRep)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit
• Femmes ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Toutes les patientes doivent avoir un cancer de l'ovaire et de l'utérus récurrent, localement avancé ou métastatique, prouvé histologiquement. Les patients ne seront éligibles que s'il n'existe pas de traitement curatif disponible.
• Le cancer de l'ovaire et de l'utérus doit être de haut grade et TP53 anormal par immunohistochimie ou TP53 muté par profilage génomique.
• Les patients doivent être éligibles pour une nouvelle provocation au carboplatine et au paclitaxel.
• Le patient doit disposer de tissus d'archives pour le profilage moléculaire.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 au moment de l'inscription.
• Capacité à respecter le protocole et les procédures d'étude.
• Une étude acceptable nécessitait la fonction des organes lors du dépistage
• Une étude acceptable nécessitait une fonction hématologique lors du dépistage
• Test de grossesse (sérum) négatif pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) lors du dépistage. Les WOCBP qui sont sexuellement actives et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une forme de contraception très efficace tout au long de leur participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Résolution de toutes les toxicités d'un traitement ou d'interventions chirurgicales antérieures au niveau de référence ou au grade 1 (à l'exception de la neuropathie, de l'hypothyroïdie nécessitant des médicaments et de l'alopécie, qui doivent avoir été résolues à un grade ≤ 2).
• Toute radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et les patients doivent s'être remis de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude.
• Espérance de vie ≥12 semaines après le début du traitement selon le jugement de l'enquêteur.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie ou agent antinéoplasique à petites molécules administré dans les 21 jours ou <5 demi-vies, selon la valeur la plus courte, avant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents ou état actuel (tel qu'une anémie ou une thrombocytopénie transfusionnelle) ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du patient pendant toute la durée du traitement à l'étude.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Sensibilité connue à l'un des ingrédients du RP-6306, au carboplatine et au paclitaxel. Les patients sont éligibles si les prémédications avec des stéroïdes contrôlaient auparavant la sensibilité et que le patient a pu recevoir un traitement.
• Patients incapables d’avaler des médicaments oraux.
• Traitement préalable avec un inhibiteur WEE1 ou un inhibiteur PKMYT1.
• Maladie potentiellement mortelle, problème de santé, infection active incontrôlée ou dysfonctionnement du système organique (comme l'ascite, la coagulopathie ou l'encéphalopathie) ou d'autres raisons qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient compromettre la sécurité du patient participant, ou interférer avec ou compromettre le l'intégrité des résultats de l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Métastases cérébrales symptomatiques et incontrôlées. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition que les métastases soient stables, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et qu'ils soient cliniquement stables et sans stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement à l'étude.
• Hypertension non contrôlée malgré un traitement adéquat avant la première dose du traitement à l'étude.
• Troubles gastro-intestinaux pouvant interférer de manière significative avec l'absorption du médicament à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur.
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et incontrôlée, y compris le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au SIDA. Dans les cas équivoques, les patients dont la charge virale est négative peuvent être éligibles. Les patients séropositifs au VIH qui sont en bonne santé et présentent un faible risque de conséquences liées au SIDA pourraient être considérés comme éligibles.
• Insuffisance hépatique modérée ou sévère (c'est-à-dire Child-Pugh classe B ou C) au moment de l'inscription.

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) ≥Classe 2 :

  1. Angine de poitrine instable
  2. Insuffisance cardiaque congestive
  3. Infarctus aigu du myocarde
  4. Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
  5. Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients présentant une fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
  6. Anomalies électrolytiques cliniquement pertinentes
• Traitement actuel avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole et/ou des procédures de suivi décrites dans le protocole.
• Patients qui reçoivent de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, un traitement expérimental ou des agents anticancéreux, ou des thérapies antivirales qui sont des substrats sensibles du CYP3A.