Studie fáze 1 RP-6306 s karboplatinou a paklitaxelem u TP53 rakoviny vaječníků a dělohy (GyneRep)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas
• Ženy ve věku ≥18 let v době podpisu formuláře souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 28 dnů před registrací.
• Všechny pacientky musí mít histologicky prokázaný, lokálně pokročilý nebo metastatický recidivující karcinom vaječníků a dělohy. Pacienti budou způsobilí pouze v případě, že neexistuje dostupná kurativní terapie.
• Rakovina vaječníků a dělohy by měla být vysokého stupně a TP53 abnormální imunohistochemicky nebo TP53 mutovaný genomickým profilováním.
• Pacienti musí být způsobilí pro opětovné podání karboplatiny a paklitaxelu.
• Pacient musí mít k dispozici archivní tkáň pro molekulární profilování.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 v době zařazení.
• Schopnost dodržovat protokol a postupy studie.
• Funkce orgánů při screeningu vyžaduje přijatelnou studii
• Přijatelná studie vyžadovala hematologické funkce při screeningu
• Negativní těhotenský test (sérum) pro ženy ve fertilním věku (WOCBP) při screeningu. WOCBP, kteří jsou sexuálně aktivní, a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce po celou dobu své účasti v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Ústup všech toxicit předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 (s výjimkou neuropatie, hypotyreózy vyžadující léky a alopecie, která se musí upravit na stupeň ≤2).
• Jakékoli předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby.
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie nebo antineoplastická látka s malou molekulou podaná během 21 dnů nebo <5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza nebo současný stav (jako je anémie závislá na transfuzi nebo trombocytopenie) nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie nebo interferovat s účastí pacienta po celou dobu trvání léčby ve studii.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Známá citlivost na kteroukoli složku RP-6306, karboplatinu a paklitaxel. Pacienti jsou způsobilí, pokud premedikace steroidy dříve kontrolovala citlivost a pacient byl schopen podstoupit léčbu.
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky.
• Předchozí léčba inhibitorem WEE1 nebo inhibitorem PKMYT1.
• Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav, aktivní nekontrolovaná infekce nebo dysfunkce orgánového systému (jako je ascites, koagulopatie nebo encefalopatie) nebo jiné důvody, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost zúčastněného pacienta nebo narušit nebo ohrozit integritu výsledků studia.
• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Nekontrolované, symptomatické mozkové metastázy. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že metastázy jsou stabilní, nemají žádné známky nových nebo zvětšených mozkových metastáz a jsou klinicky stabilní a neužívají steroidy po dobu alespoň 7 dnů před léčbou ve studii.
• Nekontrolovaná hypertenze navzdory adekvátní léčbě před první dávkou studijní léčby.
• Gastrointestinální poruchy, které mohou významně interferovat s absorpcí studovaného léku podle hodnocení zkoušejícího.
• Aktivní, nekontrolovaná bakteriální, plísňová nebo virová infekce, včetně viru hepatitidy B, viru hepatitidy C, známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího s AIDS. V nejednoznačných případech mohou být vhodní pacienti, jejichž virová nálož je negativní. HIV séropozitivní pacienti, kteří jsou zdraví a mají nízké riziko následků souvisejících s AIDS, mohou být považováni za způsobilé.
• Střední nebo těžké poškození jater (tj. Child-Pugh třída B nebo C) v době registrace.

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění aktuálně nebo během posledních 6 měsíců, jak je definováno New York Heart Association (NYHA) ≥Třída 2:

  1. Nestabilní angina pectoris
  2. Městnavé srdeční selhání
  3. Akutní infarkt myokardu
  4. Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
  5. Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí bez jiných srdečních abnormalit)
  6. Klinicky relevantní abnormality elektrolytů
• Současná léčba léky, o kterých je dobře známo, že prodlužují QT interval.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu a/nebo následných postupů uvedených v protokolu.
• Pacienti, kteří dostávají silné inhibitory nebo induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou studijní léčby, zkoumanou terapií nebo protirakovinnými látkami nebo antivirovými terapiemi, které jsou citlivými substráty CYP3A.