Estudo de fase 1 de RP-6306 com carboplatina e paclitaxel em câncer de ovário e uterino TP53 (GyneRep)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito
• Mulheres com idade ≥18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 nos 28 dias anteriores à inscrição.
• Todos os pacientes devem ter câncer de ovário e uterino recorrente, localmente avançado ou metastático, comprovado histologicamente. Os pacientes serão elegíveis apenas se não existir terapia curativa disponível.
• O câncer de ovário e uterino deve ser de alto grau e TP53 anormal por imuno-histoquímica ou TP53 mutado por perfil genômico.
• Os pacientes devem ser elegíveis para novo desafio de carboplatina e paclitaxel.
• O paciente deve ter tecido de arquivo disponível para perfil molecular.
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 no momento da inscrição.
• Capacidade de cumprir o protocolo e procedimentos do estudo.
• Estudo aceitável exigiu função do órgão na triagem
• Estudo aceitável exigiu função hematológica na triagem
• Teste de gravidez negativo (soro) para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) na triagem. WOCBP que são sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante sua participação durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Resolução de todas as toxicidades de terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para o valor basal ou Grau 1 (exceto para neuropatia, hipotireoidismo que requer medicação e alopecia, que deve ter resolvido para Grau ≤2).
• Qualquer radiação anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo.
• Expectativa de vida ≥12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do Investigador.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia ou agente antineoplásico de molécula pequena administrado dentro de 21 dias ou <5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História ou condição atual (como anemia dependente de transfusão ou trombocitopenia) ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do paciente durante toda a duração do tratamento do estudo.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Sensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes de RP-6306, carboplatina e paclitaxel. Os pacientes são elegíveis se os pré-medicamentos com esteróides tiverem sensibilidade previamente controlada e o paciente puder receber tratamento.
• Pacientes que não conseguem engolir medicamentos orais.
• Tratamento prévio com um inibidor WEE1 ou inibidor PKMYT1.
• Doença com risco de vida, condição médica, infecção ativa não controlada ou disfunção de sistema orgânico (como ascite, coagulopatia ou encefalopatia) ou outros motivos que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança do paciente participante, ou interferir ou comprometer o integridade dos resultados do estudo.
• Cirurgia de grande porte 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Metástases cerebrais sintomáticas e não controladas. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que as metástases sejam estáveis, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou aumentadas e estejam clinicamente estáveis ​​e sem esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo.
• Hipertensão não controlada apesar do tratamento adequado antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Distúrbios gastrointestinais que podem interferir significativamente na absorção da medicação do estudo pela avaliação do investigador.
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e não controlada, incluindo vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus conhecido da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à AIDS. Em casos duvidosos, os pacientes cuja carga viral é negativa podem ser elegíveis. Os pacientes seropositivos para o VIH que sejam saudáveis ​​e de baixo risco para resultados relacionados com a SIDA poderiam ser considerados elegíveis.
• Insuficiência hepática moderada ou grave (ou seja, Child-Pugh Classe B ou C) no momento do registro.

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) ≥Classe 2:

  1. Angina de peito instável
  2. Insuficiência cardíaca congestiva
  3. Infarto agudo do miocárdio
  4. Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
  5. Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica com frequência controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
  6. Anormalidades eletrolíticas clinicamente relevantes
• Tratamento atual com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo e/ou procedimentos de acompanhamento descritos no protocolo.
• Pacientes que estão recebendo inibidores ou indutores fortes do CYP3A nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, terapia experimental ou agentes anticâncer, ou terapias antivirais que sejam substratos sensíveis do CYP3A.