Estudio de fase 1 de RP-6306 con carboplatino y paclitaxel en el cáncer de ovario y útero TP53 (GyneRep)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito
• Mujeres ≥18 años al momento de la firma del formulario de consentimiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Todas las pacientes deben tener cáncer de ovario y útero recurrente localmente avanzado o metastásico, histológicamente probado. Los pacientes serán elegibles sólo si no existe una terapia curativa disponible.
• El cáncer de ovario y útero debe ser de alto grado y TP53 anormal mediante inmunohistoquímica o TP53 mutado mediante perfil genómico.
• Los pacientes deben ser elegibles para una nueva exposición a carboplatino y paclitaxel.
• El paciente debe tener tejido de archivo disponible para realizar perfiles moleculares.
• Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 en el momento de la inscripción.
• Capacidad para cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio.
• Un estudio aceptable requirió la función de los órganos en el momento del cribado.
• Estudio aceptable requirió función hematológica en el momento del cribado.
• Prueba de embarazo (suero) negativa para mujeres en edad fértil (WOCBP) en el momento del cribado. Los WOCBP que sean sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante su participación durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Resolución de todas las toxicidades de terapias o procedimientos quirúrgicos previos al valor inicial o Grado 1 (excepto neuropatía, hipotiroidismo que requiere medicación y alopecia, que deben haberse resuelto a Grado ≤2).
• Cualquier radiación previa debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Esperanza de vida ≥12 semanas después del inicio del tratamiento según criterio del Investigador.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia o agente antineoplásico de molécula pequeña administrado dentro de los 21 días o <5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes o condición actual (como anemia dependiente de transfusiones o trombocitopenia), o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del paciente durante todo el tratamiento del estudio.
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia.
• Sensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes de RP-6306, carboplatino y paclitaxel. Los pacientes son elegibles si las premedicaciones con esteroides controlaron previamente la sensibilidad y el paciente pudo recibir tratamiento.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
• Tratamiento previo con un inhibidor de WEE1 o un inhibidor de PKMYT1.
• Enfermedad potencialmente mortal, afección médica, infección activa no controlada o disfunción de sistemas orgánicos (como ascitis, coagulopatía o encefalopatía) u otras razones que, en opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del paciente participante, o interferir o comprometer la integridad de los resultados del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas y no controladas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que las metástasis sean estables, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas y estén clínicamente estables y sin esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio.
• Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento adecuado antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Trastornos gastrointestinales que pueden interferir significativamente con la absorción del medicamento del estudio según la evaluación del investigador.
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa y no controlada, incluido el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o una enfermedad relacionada con el SIDA. En casos equívocos, los pacientes cuya carga viral sea negativa pueden ser elegibles. Los pacientes VIH seropositivos que estén sanos y tengan bajo riesgo de sufrir resultados relacionados con el SIDA podrían considerarse elegibles.
• Insuficiencia hepática moderada o grave (es decir, Child-Pugh Clase B o C) en el momento del registro.

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o dentro de los últimos 6 meses según lo define la New York Heart Association (NYHA) ≥Clase 2:

  1. Angina de pecho inestable
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva
  3. Infarto agudo del miocardio
  4. Anomalía de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
  5. Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
  6. Anomalías electrolíticas clínicamente relevantes.
• Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo y/o procedimientos de seguimiento descritos en el mismo.
• Pacientes que estén recibiendo inhibidores o inductores potentes de CYP3A dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, terapia en investigación o agentes anticancerígenos, o terapias antivirales que sean sustratos sensibles de CYP3A.