Fase 1 undersøgelse af RP-6306 med carboplatin og paclitaxel i TP53 ovarie- og livmoderkræft (GyneRep)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke
• Kvinder ≥18 år på tidspunktet for underskrift af samtykkeerklæringen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 28 dage før tilmelding.
• Alle patienter skal have histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk tilbagevendende ovarie- og livmoderkræft. Patienter vil kun være berettigede, hvis tilgængelig helbredende terapi ikke eksisterer.
• Ovarie- og livmoderkræft bør være højgradig og TP53 unormal ved immunhistokemi eller TP53 muteret ved genomisk profilering.
• Patienter skal være berettiget til re-challenge carboplatin og paclitaxel.
• Patienten skal have arkivvæv tilgængeligt til molekylær profilering.
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 på tilmeldingstidspunktet.
• Evne til at overholde protokollen og undersøgelsesprocedurerne.
• Acceptabel undersøgelse krævede organfunktion ved screening
• Acceptabel undersøgelse krævede hæmatologisk funktion ved screening
• Negativ graviditetstest (serum) for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) ved screening. WOCBP, der er seksuelt aktive, og deres partnere skal acceptere at bruge en yderst effektiv form for prævention under hele deres deltagelse under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Resolution af alle toksiciteter fra tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til baseline eller grad 1 (undtagen neuropati, hypothyroidisme, der kræver medicin, og alopeci, som skal være forsvundet til grad ≤2).
• Enhver forudgående stråling skal være afsluttet mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forventet levetid ≥12 uger efter påbegyndelse af behandlingen i henhold til Investigators vurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi eller antineoplastisk middel med små molekyler givet inden for 21 dage eller <5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese eller nuværende tilstand (såsom transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni) eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsesbehandlingens varighed.
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Kendt følsomhed over for nogen af ​​ingredienserne i RP-6306, carboplatin og paclitaxel. Patienter er berettigede, hvis præmedicinering med steroider tidligere har kontrolleret følsomheden, og patienten var i stand til at modtage behandling.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin.
• Forudgående behandling med en WEE1-hæmmer eller PKMYT1-hæmmer.
• Livstruende sygdom, medicinsk tilstand, aktiv ukontrolleret infektion eller dysfunktion i organsystemet (såsom ascites, koagulopati eller encefalopati) eller andre årsager, som efter investigators mening kunne kompromittere den deltagende patients sikkerhed eller forstyrre eller kompromittere integriteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
• Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Ukontrollerede, symptomatiske hjernemetastaser. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at metastaserne er stabile, de ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og de er klinisk stabile og ikke steroider i mindst 7 dage før studiebehandlingen.
• Ukontrolleret hypertension trods tilstrækkelig behandling forud for første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Gastrointestinale lidelser, der kan interferere væsentligt med absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen ifølge Investigators vurdering.
• Aktiv, ukontrolleret bakteriel, svampe- eller virusinfektion, herunder hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, kendt human immundefektvirus (HIV) eller AIDS-relateret sygdom. I tvetydige tilfælde kan patienter, hvis virusmængde er negativ, være berettigede. HIV-seropositive patienter, som er raske og lav risiko for AIDS-relaterede udfald, kan betragtes som kvalificerede.
• Moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh klasse B eller C) på registreringstidspunktet.

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder som defineret af New York Heart Association (NYHA) ≥Klasse 2:

  1. Ustabil angina pectoris
  2. Kongestiv hjertesvigt
  3. Akut myokardieinfarkt
  4. Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
  5. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
  6. Klinisk relevante elektrolytabnormiteter
• Nuværende behandling med medicin, der er velkendt for at forlænge QT-intervallet.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen og/eller opfølgningsprocedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Patienter, som får stærke CYP3A-hæmmere eller inducere inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling, forsøgsbehandling eller anticancermidler eller antivirale terapier, der er følsomme CYP3A-substrater.