Fase 1-studie van RP-6306 met carboplatine en paclitaxel bij TP53 eierstok- en baarmoederkanker (GyneRep)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Vrouwen die ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Alle patiënten moeten histologisch bewezen, lokaal gevorderde of gemetastaseerde recidiverende eierstok- en baarmoederkanker hebben. Patiënten komen alleen in aanmerking als er geen curatieve therapie beschikbaar is.
• Eierstok- en baarmoederkanker zouden van hoge kwaliteit moeten zijn en TP53 abnormaal door immunohistochemie of TP53 gemuteerd door genomische profilering.
• Patiënten moeten in aanmerking komen voor hernieuwde behandeling met carboplatine en paclitaxel.
• De patiënt moet archiefmateriaal beschikbaar hebben voor moleculaire profilering.
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 op het moment van inschrijving.
• Vermogen om te voldoen aan het protocol en de onderzoeksprocedures.
• Aanvaardbaar onderzoek vereiste orgaanfunctie bij screening
• Aanvaardbaar onderzoek vereiste hematologische functie bij screening
• Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) bij screening. WOCBP die seksueel actief zijn en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Resolutie van alle toxiciteiten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot baseline of graad 1 (behalve neuropathie, hypothyreoïdie waarvoor medicatie nodig is, en alopecia, die moeten zijn verdwenen tot graad ≤2).
• Eventuele eerdere bestralingen moeten ten minste 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid en patiënten moeten vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling hersteld zijn van eventuele acute bijwerkingen.
• Levensverwachting ≥12 weken na aanvang van de behandeling volgens het oordeel van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie of een klein molecuul antineoplastisch middel toegediend binnen 21 dagen of <5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voorgeschiedenis of huidige aandoening (zoals transfusie-afhankelijke anemie of trombocytopenie), of laboratoriumafwijkingen die de onderzoeksresultaten kunnen verwarren of de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van de onderzoeksbehandeling kunnen belemmeren.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Bekende gevoeligheid voor één van de bestanddelen van RP-6306, carboplatine en paclitaxel. Patiënten komen in aanmerking als premedicatie met steroïden eerder de gevoeligheid onder controle hield en de patiënt behandeling kon krijgen.
• Patiënten die orale medicijnen niet kunnen doorslikken.
• Voorafgaande behandeling met een WEE1-remmer of PKMYT1-remmer.
• Levensbedreigende ziekte, medische aandoening, actieve, ongecontroleerde infectie of disfunctie van orgaansystemen (zoals ascites, coagulopathie of encefalopathie) of andere redenen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemende patiënt in gevaar kunnen brengen, of de veiligheid van de deelnemende patiënt kunnen belemmeren of in gevaar kunnen brengen. integriteit van de studieresultaten.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ongecontroleerde, symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat de metastasen stabiel zijn, ze geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en ze klinisch stabiel zijn en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate behandeling voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Maagdarmstelselaandoeningen die volgens de beoordeling van de onderzoeker de absorptie van de onderzoeksmedicatie aanzienlijk kunnen verstoren.
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder het hepatitis B-virus, het hepatitis C-virus, het bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) of aan AIDS gerelateerde ziekten. In twijfelachtige gevallen kunnen patiënten met een negatieve virale lading in aanmerking komen. HIV-seropositieve patiënten die gezond zijn en een laag risico hebben op AIDS-gerelateerde uitkomsten kunnen in aanmerking komen.
• Matige of ernstige leverfunctiestoornis (dwz Child-Pugh-klasse B of C) op het moment van registratie.

• Een van de volgende hartziekten, momenteel of in de afgelopen 6 maanden, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) ≥Klasse 2:

  1. Instabiele angina pectoris
  2. Congestief hartfalen
  3. Acuut myocardinfarct
  4. Geleidingsafwijking die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie
  5. Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronische frequentiegecontroleerde atriale fibrillatie bij afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
  6. Klinisch relevante elektrolytenafwijkingen
• Huidige behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol en/of de in het protocol beschreven vervolgprocedures niet mogelijk maken.
• Patiënten die sterke CYP3A-remmers of -inductoren krijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, onderzoekstherapie of antikankermiddelen, of antivirale therapieën die gevoelige CYP3A-substraten zijn.