Studio di fase 1 su RP-6306 con carboplatino e paclitaxel nel cancro dell'ovaio e dell'utero TP53 (GyneRep)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto
• Donne di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 nei 28 giorni precedenti l'arruolamento.
• Tutte le pazienti devono avere un cancro dell'ovaio e dell'utero ricorrente, localmente avanzato o metastatico, accertato istologicamente. I pazienti saranno idonei solo se non esiste una terapia curativa disponibile.
• Il cancro dell'ovaio e dell'utero dovrebbe essere di alto grado e TP53 anormale mediante immunoistochimica o TP53 mutato mediante profilazione genomica.
• I pazienti devono essere idonei al re-challenge con carboplatino e paclitaxel.
• Il paziente deve avere tessuto d'archivio disponibile per la profilazione molecolare.
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 al momento dell'arruolamento.
• Capacità di rispettare il protocollo e le procedure dello studio.
• Uno studio accettabile richiedeva la funzionalità dell'organo allo screening
• Uno studio accettabile richiedeva la funzione ematologica allo screening
• Test di gravidanza negativo (siero) per le donne in età fertile (WOCBP) allo screening. Le donne sessualmente attive e i loro partner devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace durante tutta la loro partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Risoluzione di tutte le tossicità di precedenti terapie o procedure chirurgiche al basale o al Grado 1 (ad eccezione di neuropatia, ipotiroidismo che richiede farmaci e alopecia, che deve essere risolta al Grado ≤2).
• Qualsiasi radioterapia precedente deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da eventuali effetti avversi acuti prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia o agente antineoplastico a piccole molecole somministrato entro 21 giorni o <5 emivite, a seconda di quale sia il più breve, prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi o condizione attuale (come anemia o trombocitopenia trasfusione-dipendente) o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata del trattamento in studio.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Sensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti di RP-6306, carboplatino e paclitaxel. I pazienti sono idonei se la premedicazione con steroidi ha precedentemente controllato la sensibilità e il paziente è stato in grado di ricevere il trattamento.
• Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale.
• Precedente trattamento con un inibitore WEE1 o un inibitore PKMYT1.
• Malattia pericolosa per la vita, condizione medica, infezione attiva non controllata o disfunzione del sistema d'organo (come ascite, coagulopatia o encefalopatia) o altri motivi che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente partecipante o interferire o compromettere la integrità dei risultati dello studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali incontrollate e sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che le metastasi siano stabili, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e siano clinicamente stabili e senza steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio.
• Ipertensione non controllata nonostante un trattamento adeguato prima della prima dose del trattamento in studio.
• Disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire in modo significativo con l'assorbimento del farmaco in studio secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e incontrollata, compreso il virus dell'epatite B, il virus dell'epatite C, il virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o una malattia correlata all'AIDS. In casi dubbi, i pazienti la cui carica virale è negativa possono essere ammissibili. I pazienti sieropositivi all'HIV sani e a basso rischio di esiti correlati all'AIDS potrebbero essere considerati ammissibili.
• Compromissione epatica moderata o grave (ovvero, classe Child-Pugh B o C) al momento della registrazione.

• Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi come definita dalla New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2:

  1. Angina pectoris instabile
  2. Insufficienza cardiaca congestizia
  3. Infarto miocardico acuto
  4. Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
  5. Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono idonei i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache)
  6. Anomalie elettrolitiche clinicamente rilevanti
• Trattamento attuale con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo e/o delle procedure di follow-up delineate nel protocollo.
• Pazienti che ricevono potenti inibitori o induttori del CYP3A nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio, terapia sperimentale o agenti antitumorali o terapie antivirali che sono substrati sensibili del CYP3A.