Radiothérapie + chimio-immunothérapie suivie d'une chirurgie chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique limité ou GEJ (Miracle-G)

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome de l'estomac (G) ou de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) confirmé histopathologiquement (à l'exclusion de Siewert de type I).
2. Statut métastatique limité de la maladie.
3. Au moins une lésion évaluable en TDM/IRM selon RESIST 1.1 est requise.
4. Le statut de HER2 est clair.
5. pMMR/MSS confirmé par immunohistochimie ou test génétique.
6. Mâle ou femelle. Âge du patient ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
7. Score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. L'état physique ou la fonction d'un organe peut tolérer le traitement prévu par le protocole de l'étude, y compris la chimiothérapie systématique, l'immunothérapie avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-1, la radiothérapie des lésions primaires, la radiothérapie des lésions métastatiques et la résection chirurgicale des lésions primaires et/ou métastatiques. .
9. Aucune intervention chirurgicale ou thérapie antitumorale antérieure, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie ou l'immunothérapie, n'a été administrée.
10. Fonction hématologique adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/L ; nombre de plaquettes ≥ 100×109/L ; taux d'hémoglobine ≥ 90 g/L.
11. Fonction hépatique adéquate : bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; AST (SGOT) et ALT (SGPT) < 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques, ou < 5 × LSN en cas de métastases hépatiques ; PAL ≤ 2,5 × LSN ; ALB ≥ 30 g/L.
12. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; taux de clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.
13. Fonction de coagulation adéquate : INR/PT ≤ 1,5 × LSN ; APTT ≤ 1,5 × LSN.
14. La TSH se situe dans la plage normale ; si la TSH est hors des limites normales, FT3 et FT4 doivent être étudiées. Si les résultats des tests FT3/FT4 ne peuvent pas être obtenus, T3 et T4 peuvent être acceptés. 13. Si le niveau de T3/T4 est normal, les patients peuvent être sélectionnés.
15. Test urinaire : protéines urinaires <2+ ; si la protéine urinaire ≥2+, la quantification des protéines urinaires sur 24 heures doit être ≤1 g.
16. Il n'y a pas de maladie concomitante grave et l'espérance de vie du patient est supérieure à 6 mois.
17. Les patients acceptent de signer un consentement éclairé écrit avant le recrutement.
18. Les patients sont disposés et capables de suivre le protocole pendant l'étude, y compris recevoir un traitement et un suivi et un examen programmés.
19. Les patients sont prêts à fournir des échantillons de sang et de tissus.
20. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaiter.
21. Les patientes acceptent de prendre des mesures contraceptives pendant le traitement et dans les 120 jours suivant la dernière dose d'AcM anti-PD-1 ou 180 jours après la dernière utilisation de chimiothérapie ou de radiothérapie.

Définition de la maladie métastatique limitée :

1. Métastases ganglionnaires rétropéritonéales (RPLM) uniquement ou au maximum un organe impliqué avec ou sans RPLM.
2. Il n’y a pas d’ensemencement péritonéal à la laparoscopie diagnostique (P0).
3. La définition du RPLM inclut, sans toutefois s'y limiter, les ganglions lymphatiques para-aortiques, intra-aorto-caves, parapancréatiques ou mésentériques. Si le duodénum est envahi, les ganglions rétropancréatiques ne sont pas considérés comme M1.
4. La définition des métastases à un seul organe dans l'étude est la suivante : a) Foie : maximum de 5 lésions métastatiques potentiellement résécables et les métastases doivent être limitées à un lobe et ne pas impliquer de vaisseaux sanguins ou de voies biliaires importantes. b) Poumon : atteinte unilatérale, potentiellement résécable. c) Ovaire : tumeurs de Krukenberg uni- ou bilatérales en l'absence de carcinose péritonéale macroscopique. d) Glande surrénale : métastases uni- ou bilatérales. e) Métastases ganglionnaires extra-abdominales, telles qu'une atteinte des ganglions lymphatiques supraclaviculaires ou cervicaux. f) Os : atteinte osseuse localisée (définie comme étant dans un champ de rayonnement).
5. D'autres localisations métastatiques de la maladie sont envisagées, limitées par l'investigateur et confirmées par l'équipe multidisciplinaire (EMT).

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant déjà subi une intervention chirurgicale, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie pour un cancer gastrique.
2. Les patients ont des antécédents de cancer au cours des cinq années précédant l'inscription, à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau qui a été traité efficacement et du cancer superficiel de la vessie, du carcinome cervical in situ et du cancer du sein in situ traité par opération.
3. Femelles enceintes ou allaitantes ou envisageant de devenir enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif ou sans test de grossesse au cours de la période de référence. Les femmes ménopausées doivent avoir arrêté leurs règles depuis au moins 12 mois avant d’être considérées comme n’ayant aucune chance de grossesse.
4. Les patientes qui avaient une activité sexuelle (avec possibilité d'accouchement) et qui n'étaient pas disposées à utiliser une contraception pendant la période d'étude.
5. Patients ayant des antécédents d'allergies à tout médicament pouvant être utilisé dans cette étude, y compris les médicaments de chimiothérapie.
6. Antécédents de transplantation allogénique de cellules souches ou de transplantation d'organes.
7. Vacciné avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le recrutement.
8. L'immunothérapie (interleukine, interféron, thymine) ou autre traitement expérimental a été administré 28 jours avant l'inscription.
9. Antécédents de thérapie ciblée anti-PD-1, PD-L1, PD-L2 ou toute autre costimulation des lymphocytes T ou voie de point de contrôle.
10. Antécédents d'utilisation de stéroïdes (dose > 10 mg/j de prednisone) ou d'un autre traitement immunosuppresseur systémique dans les 14 jours précédant le recrutement, sauf pour les patients traités par le schéma suivant : stéroïdes utilisés pour le remplacement hormonal (dose > 10 mg/j de prednisone) ; application locale de stéroïdes avec une faible absorption systémique ; utilisation à court terme (≤ 7 jours) de stéroïdes pour prévenir les allergies ou les vomissements.
11. Patients présentant une perte de poids de plus de 20 % dans les 2 mois précédant le recrutement.
12. Maladies systémiques incontrôlées, notamment le diabète, l'hypertension, etc.
13. Un épanchement pleural incontrôlable, un épanchement péricardique ou une ascite sont survenus dans les deux semaines précédant le recrutement.
14. Défaillance d'organes importants (cœur, poumons, foie, reins, etc.).
15. Lésion rénale modérée ou sévère [clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (selon l'équation de Cockcroft & Gault)], ou SCR > LSN.
16. Déficit en dipyrimidine déshydrogénase (DPD).
17. Patients présentant des troubles ou des tumeurs du système nerveux central (SNC), notamment des métastases cérébrales, des troubles du système nerveux périphérique ou des maladies psychiatriques.
18. Des accidents vasculaires cérébraux sont survenus dans les 6 mois précédant le recrutement.
19. Patients atteints de neuropathie périphérique de grade 1 NCI-CTCAE, à l'exception de ceux avec disparition du réflexe tendineux profond.
20. Patients ayant des antécédents connus d'angor incontrôlé ou symptomatique, d'arythmies et d'hypertension incontrôlées, d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus cardiaque ou d'insuffisance cardiaque dans les 6 mois précédant le recrutement de l'étude.
21. Une embolie pulmonaire est survenue dans les 28 jours précédant l'inscription.
22. Patients ayant les antécédents de maladies pulmonaires suivants : maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie non infectieuse, fibrose pulmonaire ou maladie pulmonaire aiguë.
23. Patients présentant des hémorragies gastro-intestinales ou un risque élevé d'hémorragie dans les 2 premières semaines suivant l'inscription.
24. Patients ayant présenté une perforation gastro-intestinale ou une fistule dans les 6 mois précédant l'inscription.
25. Une obstruction gastro-intestinale supérieure, un dysfonctionnement ou un syndrome de malabsorption peuvent affecter l'absorption des médicaments de chimiothérapie orale.
26. Patients qui ne peuvent pas avaler ou prendre des médicaments par voie orale.
27. Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune active ou de maladie auto-immune réfractaire.
28. Infections chroniques ou actives graves nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral, y compris la tuberculose et le SIDA.
29. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
30. Patients présentant une hépatite B chronique non traitée ou un ADN du VHB supérieur à 500 UI/ml ou un ARN-VHC positif.
31. L'abus d'alcool/de drogues et les conditions médicales, psychologiques ou sociales peuvent interférer avec la participation des patients à l'étude ou avoir un impact sur l'évaluation des résultats de l'étude.