Radioterapia + Quimioimunoterapia seguida de cirurgia em pacientes com câncer gástrico metastático limitado ou GEJ (Miracle-G)

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma de estômago (G) ou junção gastroesofágica (GEJ) confirmado histopatologicamente (excluindo Siewert tipo I).
2. Status metastático limitado da doença.
3. É necessária pelo menos uma lesão avaliável em TC/RM de acordo com o RESIST 1.1.
4. O status do HER2 é claro.
5. pMMR/MSS confirmado por imuno-histoquímica ou teste genético.
6. Macho ou fêmea. Idade do paciente ≥ 18 anos e ≤ 75 anos.
7. Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. O estado físico ou a função do órgão podem tolerar o tratamento planejado do protocolo do estudo, incluindo quimioterapia sistemática, imunoterapia com anticorpo monoclonal anti-PD-1 (mAb), radioterapia de lesão primária, radioterapia de lesão metastática e ressecção cirúrgica de lesões primárias e/ou metastáticas .
9. Nenhuma cirurgia anterior ou terapias antitumorais, incluindo quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia, foram administradas.
10. Função hematológica adequada: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L; contagem de plaquetas ≥ 100×109/L; nível de hemoglobina ≥ 90 g/L.
11. Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ 1,5×limite superior da normalidade (LSN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas, ou < 5 × LSN em caso de metástases hepáticas; FA ≤ 2,5×LSN; ALB ≥ 30 g/L.
12. Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5×ULN; taxa de depuração de creatinina ≥ 60 ml/min.
13. Função de coagulação adequada: INR/PT ≤ 1,5×ULN; APTT ≤ 1,5×ULN.
14. O TSH está dentro da normalidade; se o TSH estiver fora da normalidade, T3 e T4L devem ser investigados. Se os resultados dos testes de FT3/FT4 não puderem ser obtidos, T3 e T4 podem ser aceitos. 13. Se o nível de T3/T4 estiver normal, os pacientes podem ser selecionados.
15. Teste de urina: proteína na urina<2+; se a proteína na urina≥2+, a quantificação da proteína na urina de 24 horas deve ser≤1g.
16. Não há doença concomitante grave e a expectativa de vida do paciente é superior a 6 meses.
17. Os pacientes concordam em assinar o consentimento informado por escrito antes do recrutamento.
18. Os pacientes desejam e são capazes de seguir o protocolo durante o estudo, incluindo receber tratamento e acompanhamento e exame agendados.
19. Os pacientes estão dispostos a fornecer amostras de sangue e tecido.
20. Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando.
21. Pacientes do sexo feminino concordam em tomar medidas anticoncepcionais durante o tratamento e dentro de 120 dias após a última dose de mAb anti-PD-1 ou 180 dias após o último uso de quimioterapia ou radioterapia.

Definição da doença metastática limitada:

1. Metástases linfonodais retroperitoneais (RPLM) apenas ou no máximo um órgão envolvido com ou sem RPLM.
2. Não há semeadura peritoneal na laparoscopia diagnóstica (P0).
3. A definição de RPLM inclui, mas não está limitada a, linfonodos para-aortais, intra-aorto-cava, parapancreáticos ou mesentéricos. Se o duodeno for invadido, os nódulos retropancreáticos não são considerados M1.
4. A definição de metástase de órgão único no estudo é a seguinte: a) Fígado: máximo de 5 lesões metastáticas que são potencialmente ressecáveis ​​e as metástases devem ser limitadas a um lobo e não envolver vasos sanguíneos ou ductos biliares importantes. b) Pulmão: envolvimento unilateral, potencialmente ressecável. c) Ovário: tumores de Krukenberg uni ou bilaterais na ausência de carcinomatose peritoneal macroscópica. d) Glândula adrenal: metástases uni ou bilaterais. e) Metástases linfonodais extra-abdominais, como envolvimento linfonodal supraclavicular ou cervical. f) Osso: envolvimento ósseo localizado (definido como estando dentro de um campo de radiação).
5. São consideradas outras localizações de doença metastática, limitadas pelo investigador e confirmadas pela equipe multidisciplinar (MDT).

Critério de exclusão:

1. Pacientes que já receberam cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia para câncer gástrico.
2. Os pacientes têm histórico de câncer nos cinco anos anteriores à inscrição, exceto carcinoma espinocelular ou basocelular da pele que foi efetivamente tratado e câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical in situ e câncer de mama in situ que foi tratado por operação.
3. Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres que planejam engravidar ou amamentar. Mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo ou sem teste de gravidez no período basal. As mulheres na menopausa devem ter parado de menstruar por pelo menos 12 meses antes de serem consideradas sem chance de gravidez.
4. Pacientes que tiveram atividade sexual (com possibilidade de parto) e não quiseram usar métodos contraceptivos durante o período do estudo.
5. Pacientes com histórico de alergia a algum medicamento que possa ser usado neste estudo, incluindo medicamentos quimioterápicos.
6. História de transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgãos.
7. Vacinado com vacina viva 28 dias antes do recrutamento.
8. A imunoterapia (interleucina, interferon, timina) ou outro tratamento experimental foi administrada 28 dias antes da inscrição.
9. História de anti-PD-1, PD-L1, PD-L2 ou qualquer outra coestimulação específica de células T ou terapia direcionada à via de checkpoint.
10. História de uso de esteroides (dose > 10 mg/d de prednisona) ou outra terapia imunossupressora sistêmica nos 14 dias anteriores ao recrutamento, exceto para pacientes tratados com o seguinte esquema: esteroides usados ​​para reposição hormonal (dose > 10 mg/d de prednisona); aplicação local de esteroides com pouca absorção sistêmica; uso de esteróides por curto prazo (≤ 7 dias) para prevenir alergia ou vômito.
11. Pacientes com perda de peso superior a 20% nos 2 meses anteriores ao recrutamento.
12. Doenças sistêmicas não controladas, incluindo diabetes, hipertensão, etc.
13. Derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite ocorreram duas semanas antes do recrutamento.
14. Insuficiência de órgãos importantes (coração, pulmão, fígado, rim, etc.).
15. Lesão renal moderada ou grave [depuração de creatinina ≤ 50 ml/min (de acordo com a equação de Cockcroft & Gault)] ou SCR > LSN.
16. Deficiência de dipirimidina desidrogenase (DPD).
17. Pacientes com distúrbios ou tumores do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástases cerebrais, distúrbios do sistema nervoso periférico ou doenças psiquiátricas.
18. Acidentes cerebrovasculares ocorreram 6 meses antes do recrutamento.
19. Pacientes com neuropatia periférica grau 1 do NCI-CTCAE, exceto aqueles com desaparecimento do reflexo tendinoso profundo.
20. Pacientes com histórico conhecido de angina não controlada ou sintomática, arritmias não controladas e hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, infarto cardíaco ou insuficiência cardíaca nos 6 meses anteriores ao recrutamento para o estudo.
21. A embolia pulmonar ocorreu 28 dias antes da inscrição.
22. Pacientes que apresentavam os seguintes antecedentes de doenças pulmonares: doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa, fibrose pulmonar ou doença pulmonar aguda.
23. Pacientes com sangramento gastrointestinal ou alto risco de sangramento nas primeiras 2 semanas após a inscrição.
24. Pacientes que apresentaram perfuração gastrointestinal ou fístula nos 6 meses anteriores à inscrição.
25. Obstrução gastrointestinal superior, disfunção ou síndrome de má absorção podem afetar a absorção de medicamentos quimioterápicos orais.
26. Pacientes que não conseguem engolir ou tomar medicamentos por via oral.
27. Pacientes com história de doença autoimune ativa ou doença autoimune refratária.
28. Infecções crónicas ou activas graves que requerem antibióticos sistémicos, terapia antifúngica ou antiviral, incluindo tuberculose e SIDA.
29. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
30. Pacientes com hepatite B crônica não tratada ou DNA-HBV superior a 500 UI/ml ou RNA-HCV positivo.
31. O abuso de álcool/drogas e condições médicas, psicológicas ou sociais podem interferir na participação dos pacientes no estudo ou ter impacto na avaliação dos resultados do estudo.