Radioterapia + chemioimmunoterapia, a następnie operacja u pacjentów z rakiem żołądka z ograniczonymi przerzutami lub rakiem GEJ (Miracle-G)

Kryteria przyjęcia:

1. Histopatologicznie potwierdzony gruczolakorak żołądka (G) lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) (z wyjątkiem Siewerta typu I).
2. Ograniczony status przerzutowy choroby.
3. Wymagana jest co najmniej jedna zmiana możliwa do oceny w CT/MRI według RESIST 1.1.
4. Status HER2 jest jasny.
5. pMMR/MSS potwierdzone immunohistochemią lub testem genowym.
6. Mężczyzna czy kobieta. Wiek pacjenta ≥ 18 lat i ≤ 75 lat.
7. Wynik stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.
8. Stan fizyczny lub czynność narządów mogą tolerować zaplanowane leczenie objęte protokołem badania, w tym systematyczną chemioterapię, immunoterapię przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 (mAb), radioterapię zmiany pierwotnej, radioterapię zmiany przerzutowej i chirurgiczną resekcję zmian pierwotnych i/lub przerzutowych .
9. Nie stosowano wcześniej żadnych zabiegów chirurgicznych ani terapii przeciwnowotworowych, w tym chemioterapii, radioterapii ani immunoterapii.
10. Odpowiednia funkcja hematologiczna: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l; liczba płytek krwi ≥ 100×109/l; poziom hemoglobiny ≥ 90 g/L.
11. Prawidłowa czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5×górna granica normy (GGN); AST (SGOT) i ALT (SGPT) < 2,5 × GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby lub < 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby; ALP ≤ 2,5×GGN; ALB ≥ 30 g/L.
12. Prawidłowa czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5×GGN; klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.
13. Odpowiednia funkcja krzepnięcia: INR/PT ≤ 1,5×ULN; APTT ≤ 1,5×GGN.
14. TSH w normie; jeśli TSH jest poza prawidłowym zakresem, należy zbadać FT3 i FT4. Jeżeli nie można uzyskać wyników testu FT3/FT4, można zaakceptować T3 i T4. 13. Jeśli poziom T3/T4 jest prawidłowy, można wybrać pacjentów.
15. Badanie moczu: białko w moczu<2+; jeśli białko w moczu ≥2+, dobowa ocena ilościowa białka w moczu musi wynosić ≤1g.
16. Nie ma żadnej poważnej choroby współistniejącej, a średnia długość życia pacjenta wynosi ponad 6 miesięcy.
17. Pacjenci wyrażają zgodę na podpisanie pisemnej świadomej zgody przed rekrutacją.
18. Pacjenci wyrażają chęć i możliwość przestrzegania protokołu w trakcie badania, łącznie z poddaniem się leczeniu oraz zaplanowanymi kontrolami i badaniami.
19. Pacjenci chętnie oddają próbki krwi i tkanek.
20. Pacjentki nie powinny być w ciąży ani karmić piersią.
21. Pacjentki wyrażają zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia oraz w ciągu 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki mAb anty-PD-1 lub 180 dni po ostatnim zastosowaniu chemioterapii lub radioterapii.

Definicja ograniczonej choroby przerzutowej:

1. Przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych (RPLM) tylko lub maksymalnie jeden narząd zajęty z lub bez RPLM.
2. Podczas laparoskopii diagnostycznej (P0) nie wykonuje się rozsiewu do otrzewnej.
3. Definicja RPLM obejmuje między innymi węzły chłonne okołoaortalne, wewnątrzaortalne, okołotrzustkowe lub krezkowe. W przypadku naciekania dwunastnicy węzłów zatrzustkowych nie uważa się za M1.
4. Definicja przerzutu do jednego narządu w badaniu jest następująca: a) Wątroba: maksymalnie 5 zmian przerzutowych, które są potencjalnie resekcyjne, a przerzuty powinny ograniczać się do jednego płata i nie zajmować ważnych naczyń krwionośnych ani dróg żółciowych. b) Płuco: zajęcie jednostronne, potencjalnie resekcyjne. c) Jajnik: jedno- lub obustronne guzy Krukenberga przy braku makroskopowego raka otrzewnej. d) Nadnercza: przerzuty jedno- lub obustronne. e) Przerzuty do węzłów chłonnych pozabrzusznych, takie jak zajęcie węzłów chłonnych nadobojczykowych lub szyjnych. f) Kość: zlokalizowane zajęcie kości (definiowane jako znajdujące się w obrębie jednego pola promieniowania).
5. Rozważane są inne lokalizacje choroby przerzutowej, ograniczone przez badacza i potwierdzone przez zespół wielodyscyplinarny (MDT).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli operację, chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię z powodu raka żołądka.
2. U pacjentów w przeszłości występowały nowotwory w ciągu pięciu lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry, który był skutecznie leczony, oraz powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ i raka piersi in situ, który był leczony operacyjnie.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim testem ciążowym lub bez testu ciążowego w okresie wyjściowym. Kobiety w okresie menopauzy muszą zaprzestać miesiączkowania przez co najmniej 12 miesięcy, zanim zostaną uznane za niemające szans na zajście w ciążę.
4. Pacjenci, którzy podejmowali aktywność seksualną (z możliwością porodu) i nie wyrażali zgody na stosowanie antykoncepcji w okresie badania.
5. Pacjenci z alergią w wywiadzie na jakiekolwiek leki, które mogą zostać użyte w tym badaniu, w tym leki stosowane w chemioterapii.
6. Historia allogenicznego przeszczepiania komórek macierzystych lub przeszczepiania narządów.
7. Zaszczepione żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed rekrutacją.
8. Immunoterapię (interleukina, interferon, tymina) lub inne leczenie eksperymentalne podano na 28 dni przed włączeniem do badania.
9. Historia leczenia anty-PD-1, PD-L1, PD-L2 lub jakiejkolwiek innej specyficznej terapii ukierunkowanej na kostymulację limfocytów T lub szlak punktu kontrolnego.
10. Historia stosowania steroidów (dawka > 10 mg/d prednizonu) lub innej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed rekrutacją, z wyjątkiem pacjentów leczonych według następującego schematu: steroidy stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (dawka > 10 mg/d prednizonu); miejscowe podanie sterydów o niewielkim wchłanianiu ogólnoustrojowym; krótkotrwałe (≤ 7 dni) stosowanie sterydów w celu zapobiegania alergii lub wymiotom.
11. Pacjenci, u których utrata masy ciała przekracza 20% w ciągu 2 miesięcy przed rekrutacją.
12. Niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym cukrzyca, nadciśnienie itp.
13. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wystąpiły w ciągu dwóch tygodni przed rekrutacją.
14. Niewydolność ważnych narządów (serce, płuca, wątroba, nerki itp.).
15. Umiarkowane lub ciężkie uszkodzenie nerek [klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min (wg równania Cockcrofta i Gaulta)] lub SCR > ULN.
16. Niedobór dehydrogenazy dipirymidynowej (DPD).
17. Pacjenci z zaburzeniami lub nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym przerzutami do mózgu, zaburzeniami obwodowego układu nerwowego lub chorobami psychicznymi.
18. Do incydentów naczyniowo-mózgowych doszło w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją.
19. Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia 1. według NCI-CTCAE, z wyjątkiem tych, u których zanik odruchu głębokiego ścięgnistego.
20. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie niekontrolowaną lub objawową dławicą piersiową, niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu i nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, zawałem serca lub niewydolnością serca w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją do badania.
21. Zatorowość płucna wystąpiła w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
22. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały następujące choroby płuc: śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub ostra choroba płuc.
23. Pacjenci z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub wysokim ryzykiem krwawienia w ciągu pierwszych 2 tygodni od włączenia do badania.
24. Pacjenci, u których wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego lub przetoka w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
25. Niedrożność górnego odcinka przewodu pokarmowego, dysfunkcja lub zespół złego wchłaniania mogą wpływać na wchłanianie doustnych leków stosowanych w chemioterapii.
26. Pacjenci, którzy nie mogą połykać ani przyjmować leków doustnie.
27. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub oporną na leczenie chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie.
28. Ciężkie, przewlekłe lub aktywne zakażenia wymagające ogólnoustrojowych antybiotyków, terapii przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej, w tym gruźlica i AIDS.
29. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
30. Pacjenci z nieleczonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub HBV-DNA przekraczającym 500 j.m./ml lub z dodatnim wynikiem testu na obecność HCV-RNA.
31. Nadużywanie alkoholu/narkotyków oraz uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne mogą zakłócać udział pacjentów w badaniu lub mieć wpływ na ocenę wyników badania.