Strahlentherapie + Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Operation bei Patienten mit begrenzt metastasiertem Magen- oder GEJ-Krebs (Miracle-G)

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens (G) oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) (ausgenommen Siewert Typ I).
2. Begrenzter metastasierter Krankheitsstatus.
3. Mindestens eine auswertbare Läsion im CT/MRT gemäß RESIST 1.1 ist erforderlich.
4. Der Status von HER2 ist klar.
5. pMMR/MSS bestätigt durch Immunhistochemie oder Gentest.
6. Männlich oder weiblich. Patientenalter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre.
7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
8. Der körperliche Zustand oder die Organfunktion können die geplante Behandlung des Studienprotokolls tolerieren, einschließlich systematischer Chemotherapie, Immuntherapie mit monoklonalem Anti-PD-1-Antikörper (mAb), primärer Läsions-Strahlentherapie, metastasierter Läsions-Strahlentherapie und chirurgischer Resektion primärer und/oder metastatischer Läsionen .
9. Es wurden keine vorherigen chirurgischen Eingriffe oder Antitumortherapien, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie, durchgeführt.
10. Angemessene hämatologische Funktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L; Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L; Hämoglobinspiegel ≥ 90 g/L.
11. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5×Obergrenze des Normalwerts (ULN); AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 2,5 × ULN bei Abwesenheit von Lebermetastasen oder < 5 × ULN bei Lebermetastasen; ALP ≤ 2,5×ULN; ALB ≥ 30 g/L.
12. Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN; Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min.
13. Angemessene Gerinnungsfunktion: INR/PT ≤ 1,5×ULN; APTT ≤ 1,5×ULN.
14. TSH liegt im normalen Bereich; Wenn TSH außerhalb des normalen Bereichs liegt, sollten FT3 und FT4 untersucht werden. Wenn die Testergebnisse von FT3/FT4 nicht erzielt werden können, können T3 und T4 akzeptiert werden. 13. Wenn der T3/T4-Spiegel normal ist, können die Patienten ausgewählt werden.
15. Urintest: Urinprotein <2+; Wenn das Urinprotein ≥ 2+ ist, muss die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≤ 1 g sein.
16. Es liegen keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen vor und die Lebenserwartung des Patienten beträgt mehr als 6 Monate.
17. Die Patienten erklären sich damit einverstanden, vor der Rekrutierung eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
18. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll während der Studie zu befolgen, einschließlich der Behandlung und der geplanten Nachuntersuchungen und Untersuchungen.
19. Patienten sind bereit, Blut- und Gewebeproben zur Verfügung zu stellen.
20. Weibliche Patienten sollten nicht schwanger sein oder stillen.
21. Weibliche Patienten erklären sich damit einverstanden, während der Behandlung und innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1-mAb oder 180 Tagen nach der letzten Anwendung einer Chemotherapie oder Strahlentherapie empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen.

Definition der begrenzten metastatischen Erkrankung:

1. Nur retroperitoneale Lymphknotenmetastasen (RPLM) oder maximal ein Organ mit oder ohne RPLM.
2. Bei der diagnostischen Laparoskopie (P0) findet keine peritoneale Aussaat statt.
3. Die Definition von RPLM umfasst unter anderem paraaortale, intraaortokavale, parapankreatische oder mesenteriale Lymphknoten. Wenn der Zwölffingerdarm befallen ist, werden retropankreatische Knoten nicht als M1 betrachtet.
4. Die Definition der Metastasierung einzelner Organe in der Studie lautet wie folgt: a) Leber: maximal 5 metastatische Läsionen, die potenziell resezierbar sind. Die Metastasen sollten auf einen Lappen beschränkt sein und keine wichtigen Blutgefäße oder Gallengänge betreffen. b) Lunge: einseitige Beteiligung, potenziell resezierbar. c) Eierstock: ein- oder beidseitiger Krukenberg-Tumor ohne makroskopische Peritonealkarzinose. d) Nebenniere: ein- oder beidseitige Metastasen. e) Extraabdominelle Lymphknotenmetastasen, wie supraklavikulärer oder zervikaler Lymphknotenbefall. f) Knochen: lokalisierte Knochenbeteiligung (definiert als innerhalb eines Strahlungsfeldes).
5. Andere metastasierende Krankheitsorte werden berücksichtigt, vom Prüfer eingegrenzt und vom multidisziplinären Team (MDT) bestätigt.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor eine Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie wegen Magenkrebs erhalten haben.
2. Patienten hatten in den fünf Jahren vor der Aufnahme eine Krebserkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut, die wirksam behandelt wurden, sowie von oberflächlichem Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ und Brustkrebs in situ, der operativ behandelt wurde.
3. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest oder ohne Schwangerschaftstest im Basiszeitraum. Bei Frauen in den Wechseljahren muss die Menstruation mindestens 12 Monate lang ausgeblieben sein, bevor davon ausgegangen wird, dass sie keine Chance auf eine Schwangerschaft haben.
4. Patienten, die sexuelle Aktivität hatten (mit der Möglichkeit einer Geburt) und während des Studienzeitraums nicht bereit waren, Verhütungsmittel anzuwenden.
5. Patienten mit einer Vorgeschichte von Allergien gegen Medikamente, die in dieser Studie verwendet werden können, einschließlich Chemotherapeutika.
6. Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
7. Innerhalb von 28 Tagen vor der Einstellung mit Lebendimpfstoff geimpft.
8. 28 Tage vor der Einschreibung wurde eine Immuntherapie (Interleukin, Interferon, Thymin) oder eine andere experimentelle Behandlung durchgeführt.
9. Vorgeschichte von Anti-PD-1-, PD-L1-, PD-L2- oder anderen spezifischen T-Zell-Kostimulations- oder Checkpoint-Signalweg-zielgerichteten Therapien.
10. Anamnese der Anwendung von Steroiden (Dosis > 10 mg/Tag Prednison) oder einer anderen systemischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Rekrutierung, mit Ausnahme von Patienten, die mit dem folgenden Schema behandelt wurden: Steroide zur Hormonersatztherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison); lokale Anwendung von Steroiden mit geringer systemischer Absorption; Kurzfristiger (≤ 7 Tage) Einsatz von Steroiden zur Vorbeugung von Allergien oder Erbrechen.
11. Patienten mit einem Gewichtsverlust von mehr als 20 % innerhalb von 2 Monaten vor der Rekrutierung.
12. Unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Bluthochdruck usw.
13. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites traten innerhalb von zwei Wochen vor der Rekrutierung auf.
14. Versagen wichtiger Organe (Herz, Lunge, Leber, Niere usw.).
15. Mittelschwere oder schwere Nierenschädigung [Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft & Gault-Gleichung)] oder SCR > ULN.
16. Dipyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel.
17. Patienten mit Erkrankungen oder Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich Hirnmetastasen, Störungen des peripheren Nervensystems oder psychiatrischen Erkrankungen.
18. Innerhalb von 6 Monaten vor der Einstellung kam es zu zerebrovaskulären Unfällen.
19. Patienten mit peripherer Neuropathie des NCI-CTCAE-Grades 1, mit Ausnahme derjenigen, bei denen der tiefe Sehnenreflex verschwunden ist.
20. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris, unkontrollierten Arrhythmien und Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der Studienrekrutierung.
21. Eine Lungenembolie trat innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung auf.
22. Patienten mit folgenden Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte: interstitielle Lungenerkrankung, nichtinfektiöse Lungenentzündung, Lungenfibrose oder akute Lungenerkrankung.
23. Patienten mit Magen-Darm-Blutungen oder einem hohen Blutungsrisiko innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Aufnahme.
24. Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme eine Magen-Darm-Perforation oder -Fistel aufgetreten ist.
25. Eine Obstruktion, Dysfunktion oder ein Malabsorptionssyndrom des oberen Gastrointestinaltrakts kann die Absorption oraler Chemotherapeutika beeinträchtigen.
26. Patienten, die Medikamente nicht schlucken oder oral einnehmen können.
27. Patienten mit einer Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer refraktären Autoimmunerkrankung.
28. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Therapie erfordern, einschließlich Tuberkulose und AIDS.
29. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
30. Patienten mit unbehandelter chronischer Hepatitis B oder HBV-DNA über 500 IE/ml oder HCV-RNA-positiv.
31. Alkohol-/Drogenmissbrauch sowie medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen können die Teilnahme der Patienten an der Studie beeinträchtigen oder einen Einfluss auf die Auswertung der Studienergebnisse haben.