Radiotherapie + chemo-immunotherapie gevolgd door een operatie bij patiënten met beperkte gemetastaseerde maag- of GEJ-kanker (Miracle-G)

Inclusiecriteria:

1. Histopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag (G) of de gastro-oesofageale overgang (GEJ) (exclusief Siewert type I).
2. Beperkte metastatische status van de ziekte.
3. Er is minimaal één evalueerbare laesie op CT/MRI volgens RESIST 1.1 vereist.
4. De status van HER2 is duidelijk.
5. pMMR/MSS bevestigd door immunohistochemie of gentest.
6. Man of vrouw. Leeftijd patiënt ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score van 0 of 1.
8. De fysieke toestand of orgaanfunctie kan de geplande behandeling van het onderzoeksprotocol tolereren, waaronder systematische chemotherapie, immunotherapie met anti-PD-1 monoklonaal antilichaam (mAb), radiotherapie van primaire laesies, radiotherapie van gemetastaseerde laesies en chirurgische resectie van primaire en/of gemetastaseerde laesies .
9. Er zijn geen eerdere operaties of antitumortherapieën, waaronder chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie, toegediend.
10. Adequate hematologische functie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 100×109/l; hemoglobinegehalte ≥ 90 g/l.
11. Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5×bovengrens van normaal (ULN); ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) < 2,5 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen, of < 5 x ULN in geval van levermetastasen; ALP ≤ 2,5×ULN; ALB ≥ 30 g/l.
12. Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5×ULN; creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min.
13. Adequate stollingsfunctie: INR/PT ≤ 1,5×ULN; APTT ≤ 1,5×ULN.
14. TSH ligt binnen het normale bereik; als TSH buiten het normale bereik ligt, moeten FT3 en FT4 worden onderzocht. Als de testresultaten van FT3/FT4 niet kunnen worden verkregen, kunnen T3 en T4 worden geaccepteerd. 13. Als het niveau van T3/T4 normaal is, kunnen de patiënten worden geselecteerd.
15. Urinetest: urine-eiwit<2+; als het urine-eiwit ≥2+ is, moet de 24-uurs urine-eiwitkwantificering ≤1 g zijn.
16. Er is geen ernstige bijkomende ziekte en de levensverwachting van de patiënt is meer dan 6 maanden.
17. Patiënten stemmen ermee in om voorafgaande aan de werving een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
18. Patiënten zijn bereid en in staat om het protocol tijdens het onderzoek te volgen, inclusief het ontvangen van de behandeling en geplande follow-up en onderzoek.
19. Patiënten zijn bereid bloed- en weefselmonsters af te staan.
20. Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
21. Vrouwelijke patiënten stemmen ermee in anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de behandeling en binnen 120 dagen na de laatste dosis anti-PD-1 mAb of 180 dagen na het laatste gebruik van chemotherapie of radiotherapie.

Definitie van de beperkte gemetastaseerde ziekte:

1. Alleen retroperitoneale lymfekliermetastasen (RPLM) of maximaal één betrokken orgaan, met of zonder RPLM.
2. Er is geen peritoneale zaaiing bij diagnostische laparoscopie (P0).
3. De definitie van RPLM omvat, maar is niet beperkt tot, para-aortale, intra-aorto-cavale, parapancreatische of mesenteriale lymfeklieren. Als de twaalfvingerige darm wordt binnengevallen, worden retropancreatische knooppunten niet als M1 beschouwd.
4. De definitie van metastasen in één orgaan in het onderzoek is als volgt: a) Lever: maximaal 5 metastatische laesies die mogelijk reseceerbaar zijn en de metastasen moeten beperkt blijven tot één lob en mogen geen belangrijke bloedvaten of galwegen omvatten. b) Long: eenzijdige betrokkenheid, mogelijk reseceerbaar. c) Eierstok: uni- of bilaterale Krukenberg-tumoren bij afwezigheid van macroscopische peritoneale carcinomatose. d) Bijnier: uni- of bilaterale metastasen. e) Extra-abdominale lymfekliermetastasen, zoals betrokkenheid van supraclaviculaire of cervicale lymfeklieren. f) Bot: gelokaliseerde botaantasting (gedefinieerd als binnen één stralingsveld).
5. Andere gemetastaseerde ziektelocaties worden overwogen, beperkt door de onderzoeker en bevestigd door het multidisciplinaire team (MDT).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder een operatie, chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie voor maagkanker hebben ondergaan.
2. Patiënten hebben een voorgeschiedenis van kanker in de vijf jaar vóór inschrijving, met uitzondering van plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid dat effectief werd behandeld en oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalscarcinoom in situ en borstkanker in situ die operatief werd behandeld.
3. Zwangere of zogende vrouwen of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest of zonder zwangerschapstest in de basisperiode. Vrouwen in de menopauze moeten ten minste twaalf maanden gestopt zijn met menstrueren voordat zij geacht worden geen kans op zwangerschap te hebben.
4. Patiënten die seksuele activiteit hadden (met de mogelijkheid van een bevalling) en die tijdens de onderzoeksperiode geen anticonceptie wilden gebruiken.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergieën voor geneesmiddelen die mogelijk in dit onderzoek worden gebruikt, inclusief geneesmiddelen voor chemotherapie.
6. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
7. Gevaccineerd met levend vaccin binnen 28 dagen vóór aanwerving.
8. Immunotherapie (interleukine, interferon, thymine) of een andere experimentele behandeling werd 28 dagen vóór inschrijving gegeven.
9. Geschiedenis van anti-PD-1, PD-L1, PD-L2 of enige andere specifieke T-cel costimulatie of checkpoint-routegerichte therapie.
10. Geschiedenis van het gebruik van steroïden (dosis > 10 mg/dag prednison) of andere systemische immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen vóór de rekrutering, behalve voor patiënten die met het volgende regime worden behandeld: steroïden gebruikt voor hormoonsubstitutie (dosis > 10 mg/dag prednison); lokale toepassing van steroïden met weinig systemische absorptie; kortdurend (≤ 7 dagen) gebruik van steroïden om allergie of braken te voorkomen.
11. Patiënten met een gewichtsverlies van meer dan 20% binnen 2 maanden voorafgaand aan de rekrutering.
12. Ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes, hoge bloeddruk, enz.
13. Oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites traden op binnen twee weken vóór de rekrutering.
14. Falen van belangrijke organen (hart, longen, lever, nieren, enz.).
15. Matig of ernstig nierletsel [creatinineklaring ≤ 50 ml/min (volgens de Cockcroft & Gault-vergelijking)], of SCR > ULN.
16. Dipyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
17. Patiënten met stoornissen of tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder hersenmetastasen, stoornissen van het perifere zenuwstelsel of psychiatrische ziekten.
18. Cerebrovasculaire accidenten vonden plaats binnen zes maanden vóór de rekrutering.
19. Patiënten met perifere neuropathie van NCI-CTCAE graad 1, behalve degenen met verdwijning van de diepe peesreflex.
20. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische angina, ongecontroleerde aritmieën en hypertensie, congestief hartfalen, hartinfarct of hartinsufficiëntie binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksrecrutering.
21. Een longembolie vond plaats binnen 28 dagen vóór inschrijving.
22. Patiënten met de volgende voorgeschiedenis van longziekten: interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie, longfibrose of acute longziekte.
23. Patiënten met gastro-intestinale bloedingen of een hoog risico op bloedingen binnen de eerste 2 weken na inschrijving.
24. Patiënten die binnen 6 maanden vóór deelname een gastro-intestinale perforatie of fistel hebben ervaren.
25. Obstructie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, dysfunctie of malabsorptiesyndroom kunnen de absorptie van orale chemotherapie beïnvloeden.
26. Patiënten die medicijnen niet kunnen slikken of oraal kunnen innemen.
27. Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte of refractaire auto-immuunziekte.
28. Ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale therapie vereisen, waaronder tuberculose en AIDS.
29. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
30. Patiënten met onbehandelde chronische hepatitis B of HBV-DNA groter dan 500 IE/ml of HCV-RNA-positief.
31. Alcohol-/drugsmisbruik en medische, psychologische of sociale omstandigheden kunnen de deelname van patiënten aan het onderzoek belemmeren of een impact hebben op de evaluatie van de onderzoeksresultaten.