Лучевая терапия + химиоиммунотерапия с последующим хирургическим вмешательством у пациентов с ограниченно метастатическим раком желудка или раком GEJ (Miracle-G)

Критерии включения:

1. Гистопатологически подтвержденная аденокарцинома желудка (G) или желудочно-пищеводного перехода (GEJ) (исключая тип I по Зиверту).
2. Ограниченный метастатический статус заболевания.
3. Требуется как минимум одно поражение, поддающееся оценке при КТ/МРТ в соответствии с RESIST 1.1.
4. Статус HER2 ясен.
5. pMMR/MSS подтвержден иммуногистохимически или генным тестом.
6. Мужчина или женщина. Возраст пациента ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
7. Оценка статуса деятельности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Физическое состояние или функция органа могут переносить запланированное лечение по протоколу исследования, включая систематическую химиотерапию, иммунотерапию моноклональными антителами против PD-1 (mAb), лучевую терапию первичных поражений, лучевую терапию метастатических поражений и хирургическую резекцию первичных и/или метастатических поражений. .
9. Никакого предшествующего хирургического вмешательства или противоопухолевой терапии, включая химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию, не проводилось.
10. Адекватная гематологическая функция: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л; количество тромбоцитов ≥ 100×109/л; уровень гемоглобина ≥ 90 г/л.
11. Адекватная функция печени: общий билирубин ≤ 1,5×верхняя граница нормы (ВГН); АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) < 2,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или < 5 × ВГН при наличии метастазов в печени; ЩФ ≤ 2,5×ВГН; АЛБ ≥ 30 г/л.
12. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин.
13. Адекватная функция коагуляции: МНО/ПВ ≤ 1,5×ВГН; АЧТВ ≤ 1,5×ВГН.
14. ТТГ в пределах нормы; если ТТГ выходит за пределы нормального диапазона, следует исследовать уровни FT3 и FT4. Если результаты испытаний FT3/FT4 не могут быть получены, можно принять T3 и T4. 13. Если уровень Т3/Т4 в норме, пациентов можно отбирать.
15. Анализ мочи: белок мочи<2+; если белок мочи ≥2+, количественный анализ белка в суточной моче должен составлять ≤1 г.
16. Серьезного сопутствующего заболевания нет, продолжительность жизни больного более 6 мес.
17. Пациенты соглашаются подписать письменное информированное согласие перед набором участников.
18. Пациенты желают и могут следовать протоколу во время исследования, включая получение лечения и плановое последующее наблюдение и обследование.
19. Пациенты готовы предоставить образцы крови и тканей.
20. Пациентки женского пола не должны быть беременными или кормящими грудью.
21. Пациентки соглашаются принимать меры контрацепции во время лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы моноклональных антител против PD-1 или 180 дней после последнего применения химиотерапии или лучевой терапии.

Определение ограниченного метастатического заболевания:

1. Метастазы в забрюшинные лимфатические узлы (RPLM) только или максимум в одном органе с поражением или без RPLM.
2. При диагностической лапароскопии перитонеальный посев отсутствует (Р0).
3. Определение RPLM включает, помимо прочего, парааортальные, внутриаорто-кавальные, парапанкреатические или мезентериальные лимфатические узлы. При инвазии двенадцатиперстной кишки ретропанкреатические узлы не расцениваются как М1.
4. Определение метастазов в один орган в исследовании следующее: а) Печень: максимум 5 метастатических поражений, которые потенциально резектабельны, причем метастазы должны быть ограничены одной долей и не затрагивать важные кровеносные сосуды или желчные протоки. б) Легкие: одностороннее поражение, потенциально резектабельное. в) Яичник: одно- или двусторонние опухоли Крукенберга при отсутствии макроскопического карциноматоза брюшины. г) Надпочечники: одно- или двусторонние метастазы. д) Метастазы в экстраабдоминальные лимфатические узлы, такие как поражение надключичных или шейных лимфатических узлов. е) Кость: локализованное поражение костей (определяется как нахождение в пределах одного поля облучения).
5. Рассматриваются другие места метастатического заболевания, которые ограничиваются исследователем и подтверждаются многопрофильной группой (MDT).

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее перенесшие операцию, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию по поводу рака желудка.
2. У пациентов в течение пяти лет до включения в исследование в анамнезе наблюдался рак, за исключением плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, который был эффективно вылечен, а также поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ и рака молочной железы in situ, который лечился хирургическим путем.
3. Беременные или кормящие женщины или женщины, планирующие забеременеть или кормящие грудью. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без теста на беременность в исходном периоде. У женщин в период менопаузы должны прекратиться менструации в течение как минимум 12 месяцев, прежде чем будет считаться, что у них нет шансов на беременность.
4. Пациентки, имевшие половую жизнь (с возможностью родов) и не желавшие использовать контрацепцию в период исследования.
5. Пациенты с аллергией на любые препараты, которые могут использоваться в этом исследовании, включая химиотерапевтические препараты.
6. История аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации органов.
7. Вакцинированы живой вакциной в течение 28 дней до набора.
8. Иммунотерапия (интерлейкин, интерферон, тимин) или другое экспериментальное лечение проводилось за 28 дней до включения в исследование.
9. В анамнезе применялась таргетная терапия против PD-1, PD-L1, PD-L2 или любой другой специфической костимуляции Т-клеток или пути контрольной точки.
10. Использование в анамнезе стероидов (доза > 10 мг/сут преднизона) или другой системной иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до включения в набор, за исключением пациентов, получавших лечение по следующей схеме: стероиды, используемые для заместительной гормональной терапии (доза > 10 мг/сут преднизолона); местное применение стероидов с незначительной системной абсорбцией; кратковременный (<7 дней) прием стероидов для предотвращения аллергии или рвоты.
11. Пациенты с потерей массы тела более 20% в течение 2 мес до включения в исследование.
12. Неконтролируемые системные заболевания, в том числе диабет, гипертония и др.
13. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит возникали в течение двух недель до включения в исследование.
14. Отказ важных органов (сердца, легких, печени, почек и др.).
15. Умеренное или тяжелое повреждение почек [клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин (по уравнению Кокрофта и Голта)] или SCR > ВГН.
16. Дефицит дипиримидиндегидрогеназы (ДПД).
17. Пациенты с заболеваниями или опухолями центральной нервной системы (ЦНС), включая метастазы в головной мозг, расстройства периферической нервной системы или психиатрические заболевания.
18. Нарушения мозгового кровообращения произошли в течение 6 месяцев до набора.
19. Пациенты с периферической нейропатией 1 степени по NCI-CTCAE, за исключением пациентов с исчезновением глубокого сухожильного рефлекса.
20. Пациенты с известной историей неконтролируемой или симптоматической стенокардии, неконтролируемых аритмий и гипертонии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до включения в исследование.
21. Легочная эмболия произошла в течение 28 дней до включения в исследование.
22. Пациенты, у которых в анамнезе были следующие заболевания легких: интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония, фиброз легких или острое заболевание легких.
23. Пациенты с желудочно-кишечным кровотечением или высоким риском кровотечения в течение первых 2 недель после включения в исследование.
24. Пациенты, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта или свищ в течение 6 месяцев до включения в исследование.
25. Обструкция верхних отделов желудочно-кишечного тракта, дисфункция или синдром мальабсорбции могут влиять на всасывание пероральных химиотерапевтических препаратов.
26. Пациенты, которые не могут глотать или принимать лекарства перорально.
27. Пациенты с историей активного аутоиммунного заболевания или рефрактерного аутоиммунного заболевания.
28. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системного применения антибиотиков, противогрибковой или противовирусной терапии, включая туберкулез и СПИД.
29. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
30. Пациенты с нелеченым хроническим гепатитом B или с ДНК HBV, превышающей 500 МЕ/мл, или с положительным результатом на РНК HCV.
31. Злоупотребление алкоголем/наркотиками, а также медицинские, психологические или социальные условия могут помешать участию пациентов в исследовании или повлиять на оценку результатов исследования.