Radioterapia + quimioinmunoterapia seguida de cirugía en pacientes con cáncer gástrico o de la UEG metastásico limitado (Miracle-G)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de estómago (G) o de unión gastroesofágica (UGE) confirmado histopatológicamente (excluyendo Siewert tipo I).
2. Estado metastásico limitado de la enfermedad.
3. Se requiere al menos una lesión evaluable en CT/MRI según RESIST 1.1.
4. El estado de HER2 es claro.
5. pMMR/MSS confirmado mediante inmunohistoquímica o prueba genética.
6. Masculino o femenino. Edad del paciente ≥ 18 años y ≤ 75 años.
7. Puntuación del estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. El estado físico o la función del órgano pueden tolerar el tratamiento planificado en el protocolo del estudio, incluida la quimioterapia sistemática, la inmunoterapia con anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-1, la radioterapia de lesiones primarias, la radioterapia de lesiones metastásicas y la resección quirúrgica de lesiones primarias y/o metastásicas. .
9. No se administró cirugía previa ni terapias antitumorales, incluidas quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia.
10. Función hematológica adecuada: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L; recuento de plaquetas ≥ 100×109/L; nivel de hemoglobina ≥ 90 g/L.
11. Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); AST (SGOT) y ALT (SGPT) <2,5 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas, o <5 × LSN en caso de metástasis hepáticas; FA ≤ 2,5 × LSN; ALB ≥ 30 g/L.
12. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min.
13. Función de coagulación adecuada: INR/PT ≤ 1,5×LSN; TTPA ≤ 1,5 × LSN.
14. La TSH está dentro del rango normal; si la TSH está fuera del rango normal, se deben investigar FT3 y FT4. Si no se pueden obtener los resultados de la prueba de FT3/FT4, se pueden aceptar T3 y T4. 13. Si el nivel de T3/T4 es normal, se pueden seleccionar los pacientes.
15. Análisis de orina: proteína en orina<2+; si la proteína en orina ≥2+, la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe ser ≤1g.
16. No existe ninguna enfermedad concomitante grave y la esperanza de vida del paciente es de más de 6 meses.
17. Los pacientes aceptan firmar un consentimiento informado por escrito antes del reclutamiento.
18. Los pacientes están dispuestos y son capaces de seguir el protocolo durante el estudio, incluido el tratamiento y el seguimiento y examen programados.
19. Los pacientes están dispuestos a proporcionar muestras de sangre y tejido.
20. Las pacientes femeninas no deben estar embarazadas ni amamantando.
21. Las pacientes mujeres aceptan tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y dentro de los 120 días posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1 o 180 días después del último uso de quimioterapia o radioterapia.

Definición de enfermedad metastásica limitada:

1. Metástasis en los ganglios linfáticos retroperitoneales (RPLM) únicamente o como máximo un órgano afectado con o sin RPLM.
2. No hay siembra peritoneal en laparoscopia diagnóstica (P0).
3. La definición de RPLM incluye, entre otros, los ganglios linfáticos paraaórticos, intraaortocavos, parapancreáticos o mesentéricos. Si se invade el duodeno, los ganglios retropancreáticos no se consideran M1.
4. La definición de metástasis de un solo órgano en el estudio es la siguiente: a) Hígado: máximo de 5 lesiones metastásicas que son potencialmente resecables y las metástasis deben limitarse a un lóbulo y no involucrar vasos sanguíneos ni conductos biliares importantes. b) Pulmón: afectación unilateral, potencialmente resecable. c) Ovario: tumores de Krukenberg uni o bilaterales en ausencia de carcinomatosis peritoneal macroscópica. d) Glándula suprarrenal: metástasis uni o bilaterales. e) Metástasis ganglionares extraabdominales, como afectación ganglionar supraclavicular o cervical. f) Hueso: afectación ósea localizada (definida como dentro de un campo de radiación).
5. Se consideran otras ubicaciones de la enfermedad metastásica, limitadas por el investigador y confirmadas por el equipo multidisciplinario (MDT).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido previamente cirugía, quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia por cáncer gástrico.
2. Los pacientes tienen antecedentes de cáncer en los cinco años anteriores a la inscripción, excepto carcinoma de piel de células escamosas o basales que fue tratado eficazmente y cáncer de vejiga superficial, carcinoma cervical in situ y cáncer de mama in situ que fue tratado mediante operación.
3. Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres que planean quedar embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en el período basal. Las mujeres menopáusicas deben haber dejado de menstruar durante al menos 12 meses antes de que se considere que no tienen posibilidades de embarazo.
4. Pacientes que tuvieron actividad sexual (con posibilidad de parto) y no quisieron utilizar anticonceptivos durante el período de estudio.
5. Pacientes con antecedentes de alergias a cualquier medicamento que pueda usarse en este estudio, incluidos los medicamentos de quimioterapia.
6. Antecedentes de alotrasplante de células madre o trasplante de órganos.
7. Vacunado con vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al reclutamiento.
8. Se administró inmunoterapia (interleucina, interferón, timina) u otro tratamiento experimental 28 días antes de la inscripción.
9. Antecedentes de anti-PD-1, PD-L1, PD-L2 o cualquier otra terapia dirigida a la vía de control o coestimulación de células T específica.
10. Antecedentes de uso de esteroides (dosis > 10 mg/d de prednisona) u otra terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 14 días anteriores al reclutamiento, excepto en pacientes tratados con el siguiente régimen: esteroides utilizados para reemplazo hormonal (dosis > 10 mg/d de prednisona); aplicación local de esteroides con poca absorción sistémica; uso a corto plazo (≤ 7 días) de esteroides para prevenir alergias o vómitos.
11. Pacientes con pérdida de peso superior al 20% en los 2 meses anteriores al reclutamiento.
12. Enfermedades sistémicas no controladas, incluidas diabetes, hipertensión, etc.
13. Se produjo derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis dentro de las dos semanas previas al reclutamiento.
14. Fallo de órganos importantes (corazón, pulmón, hígado, riñón, etc.).
15. Lesión renal moderada o grave [aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min (según la ecuación de Cockcroft & Gault)], o SCR > LSN.
16. Deficiencia de dipirimidina deshidrogenasa (DPD).
17. Pacientes con trastornos o tumores del sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis cerebrales, trastornos del sistema nervioso periférico o enfermedades psiquiátricas.
18. Los accidentes cerebrovasculares ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores al reclutamiento.
19. Pacientes con neuropatía periférica de grado 1 del NCI-CTCAE, excepto aquellos con desaparición del reflejo tendinoso profundo.
20. Pacientes con antecedentes conocidos de angina sintomática o no controlada, arritmias e hipertensión no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto cardíaco o insuficiencia cardíaca dentro de los 6 meses anteriores al reclutamiento del estudio.
21. La embolia pulmonar ocurrió dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
22. Pacientes que tuvieran los siguientes antecedentes de enfermedades pulmonares: enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa, fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar aguda.
23. Pacientes con hemorragia gastrointestinal o alto riesgo de hemorragia dentro de las primeras 2 semanas posteriores a la inscripción.
24. Pacientes que experimentaron perforación o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
25. La obstrucción, disfunción o síndrome de malabsorción del tracto gastrointestinal superior pueden afectar la absorción de los fármacos de quimioterapia oral.
26. Pacientes que no pueden tragar ni tomar medicamentos por vía oral.
27. Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune refractaria.
28. Infecciones crónicas o activas graves que requieren antibióticos sistémicos, terapia antifúngica o antiviral, incluida la tuberculosis y el SIDA.
29. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
30. Pacientes con hepatitis B crónica no tratada o ADN-VHB superior a 500 UI/ml o ARN-VHC positivo.
31. El abuso de alcohol/drogas y las condiciones médicas, psicológicas o sociales pueden interferir con la participación de los pacientes en el estudio o tener un impacto en la evaluación de los resultados del estudio.