Radioterapie + chemoimunoterapie s následnou operací u pacientů s omezeným metastatickým karcinomem žaludku nebo GEJ (Miracle-G)

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzený adenokarcinom žaludku (G) nebo gastroezofageální junkce (GEJ) (kromě Siewertova typu I).
2. Omezený metastatický stav onemocnění.
3. Vyžaduje se alespoň jedna hodnotitelná léze na CT/MRI podle RESIST 1.1.
4. Stav HER2 je jasný.
5. pMMR/MSS potvrzeno imunohistochemicky nebo genovým testem.
6. Muž nebo žena. Věk pacienta ≥ 18 let a ≤ 75 let.
7. Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Fyzický stav nebo orgánové funkce mohou tolerovat plánovanou léčbu studijního protokolu, včetně systematické chemoterapie, imunoterapie anti-PD-1 monoklonální protilátkou (mAb), primární radioterapie lézí, radioterapie metastatických lézí a chirurgické resekce primárních a/nebo metastatických lézí .
9. Nebyly podány žádné předchozí chirurgické nebo protinádorové terapie, včetně chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie.
10. Přiměřená hematologická funkce: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hladina hemoglobinu ≥ 90 g/l.
11. Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normy (ULN); AST (SGOT) a ALT (SGPT) < 2,5 × ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz nebo < 5 × ULN v případě jaterních metastáz; ALP ≤ 2,5 x ULN; ALB ≥ 30 g/l.
12. Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN; rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
13. Adekvátní koagulační funkce: INR/PT ≤ 1,5×ULN; APTT ≤ 1,5×ULN.
14. TSH je v normálním rozmezí; pokud je TSH mimo normální rozmezí, měly by být vyšetřeny FT3 a FT4. Pokud nelze získat výsledky testů FT3/FT4, mohou být akceptovány T3 a T4. 13. Pokud je hladina T3/T4 normální, lze pacienty vybrat.
15. Test moči: bílkovina v moči<2+; pokud je protein v moči≥2+, musí být kvantifikace proteinu v moči za 24 hodin ≤1g.
16. Nedochází k závažnému průvodnímu onemocnění a délka života pacienta je více než 6 měsíců.
17. Pacienti souhlasí s podpisem písemného informovaného souhlasu před náborem.
18. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol během studie, včetně léčby a plánovaného sledování a vyšetření.
19. Pacienti jsou ochotni poskytnout vzorky krve a tkáně.
20. Pacientky by neměly být těhotné nebo kojit.
21. Pacientky souhlasí s používáním antikoncepčních opatření během léčby a do 120 dnů po poslední dávce anti-PD-1 mAb nebo 180 dnů po posledním použití chemoterapie nebo radioterapie.

Definice omezeného metastatického onemocnění:

1. Metastázy do retroperitoneálních lymfatických uzlin (RPLM) pouze nebo maximálně jeden orgán zapojený s nebo bez RPLM.
2. Při diagnostické laparoskopii nedochází k peritoneálnímu výsevu (P0).
3. Definice RPLM zahrnuje, ale není omezena na paraaortální, intraaorto-kavální, parapankreatické nebo mezenterické lymfatické uzliny. Pokud je dvanáctník invadován, retropankreatické uzliny nejsou považovány za M1.
4. Definice metastázy jednoho orgánu ve studii je následující: a) Játra: maximálně 5 metastatických lézí, které jsou potenciálně resekovatelné a metastázy by měly být omezeny na jeden lalok a neměly by zahrnovat důležité krevní cévy nebo žlučové cesty. b) Plíce: jednostranné postižení, potenciálně resekovatelné. c) Vaječník: uni- nebo bilaterální Krukenbergovy tumory bez makroskopické peritoneální karcinomatózy. d) Nadledvinka: jedno- nebo oboustranné metastázy. e) Metastázy extraabdominálních lymfatických uzlin, jako je postižení supraklavikulárních nebo krčních lymfatických uzlin. f) Kost: lokalizované postižení kosti (definované jako v rámci jednoho radiačního pole).
5. Zvažují se další lokalizace metastatického onemocnění, které omezí zkoušející a potvrdí multidisciplinární tým (MDT).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dříve podstoupili operaci, chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii rakoviny žaludku.
2. Pacienti měli v anamnéze rakovinu během pěti let před zařazením do studie s výjimkou spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, který byl účinně léčen, a povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního hrdla in situ a karcinomu prsu in situ, který byl léčen operací.
3. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět nebo kojit. Ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem nebo bez těhotenského testu ve výchozím období. Ženy v menopauze musí přerušit menstruaci po dobu nejméně 12 měsíců, než se bude mít za to, že nemají šanci otěhotnět.
4. Pacientky, které měly sexuální aktivitu (s možností porodu) a nebyly ochotny užívat antikoncepci během sledovaného období.
5. Pacienti s anamnézou alergií na jakékoli léky, které mohou být použity v této studii, včetně chemoterapeutických léků.
6. Historie alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
7. Očkováno živou vakcínou do 28 dnů před náborem.
8. Imunoterapie (interleukin, interferon, thymin) nebo jiná experimentální léčba byla podána 28 dní před zařazením.
9. Anamnéza anti-PD-1, PD-L1, PD-L2 nebo jakékoli jiné specifické kostimulace T-buněk nebo terapie cílené na kontrolní bod.
10. Anamnéza užívání steroidů (dávka > 10 mg/den prednisonu) nebo jiné systémové imunosupresivní terapie během 14 dnů před náborem, s výjimkou pacientů léčených následujícím režimem: steroidy používané k hormonální substituci (dávka > 10 mg/d prednisonu); lokální aplikace steroidů s malou systémovou absorpcí; krátkodobé (≤ 7 dní) užívání steroidů k ​​prevenci alergie nebo zvracení.
11. Pacienti se ztrátou hmotnosti o více než 20 % během 2 měsíců před náborem.
12. Nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně cukrovky, hypertenze atd.
13. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites se objevily dva týdny před náborem.
14. Selhání důležitých orgánů (srdce, plíce, játra, ledviny atd.).
15. Středně těžké nebo těžké poškození ledvin [clearance kreatininu ≤ 50 ml/min (podle rovnice Cockcroft & Gault)] nebo SCR > ULN.
16. Deficit dipyrimidindehydrogenázy (DPD).
17. Pacienti s poruchami nebo nádory centrálního nervového systému (CNS), včetně mozkových metastáz, poruch periferního nervového systému nebo psychiatrických onemocnění.
18. Cévní mozkové příhody se vyskytly během 6 měsíců před náborem.
19. Pacienti s periferní neuropatií NCI-CTCAE stupně 1, kromě pacientů s vymizením hlubokého šlachového reflexu.
20. Pacienti se známou anamnézou nekontrolované nebo symptomatické anginy pectoris, nekontrolovaných arytmií a hypertenze, městnavého srdečního selhání, srdečního infarktu nebo srdeční insuficience během 6 měsíců před zařazením do studie.
21. K plicní embolii došlo do 28 dnů před zařazením do studie.
22. Pacienti, kteří měli v anamnéze následující plicní onemocnění: intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonii, plicní fibrózu nebo akutní plicní onemocnění.
23. Pacienti s gastrointestinálním krvácením nebo vysokým rizikem krvácení během prvních 2 týdnů po zařazení.
24. Pacienti, u kterých se během 6 měsíců před zařazením objevila gastrointestinální perforace nebo píštěl.
25. Obstrukce horní části gastrointestinálního traktu, dysfunkce nebo malabsorpční syndrom mohou ovlivnit absorpci perorálních chemoterapeutických léků.
26. Pacienti, kteří nemohou polykat nebo užívat léky perorálně.
27. Pacienti s anamnézou aktivního autoimunitního onemocnění nebo refrakterního autoimunitního onemocnění.
28. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózy a AIDS.
29. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
30. Pacienti s neléčenou chronickou hepatitidou B nebo HBV-DNA přesahující 500 IU/ml nebo HCV-RNA pozitivní.
31. Zneužívání alkoholu/drog a zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky mohou narušovat účast pacientů ve studii nebo mít dopad na hodnocení výsledků studie.