Étude combinée des antibiotiques avec enzalutamide (Promit)

Critères d'inclusion:

1. Un cancer de la prostate résistant à la prostation métastatique histologique ou cytologiquement ou un adénocarcinome à un traitement conventionnel, ou pour lequel il n'existe ni refus de traitement conventionnel ou est refusé par le patient.

2. Progression documentée du cancer de la prostate, évaluée par l'enquêteur, avec les critères RECIST (V1.1) et PCWG3 avec au moins l'un des critères suivants:

   1. Progression des tissus mous / maladie viscérale par RECIST (V1.1) et / ou,
   2. Progression de la maladie osseuse par les critères de scann osseux PCWG3 et / ou,
   3. Progression du PSA par les critères PSA PCWG3 et / ou
   4. Progression clinique avec aggravation de la douleur et besoin de radiothérapie palliative pour les métastases osseuses.
3. Phase I: Patients qui ont progressé après au moins 12 semaines de traitement avec un NAAT au cours des 6 mois précédents Phase II: les patients qui ont progressé après au moins 12 semaines de traitement avec un NAAT au cours des 6 mois précédents (pour le traitement combiné) ou plus de 6 mois avant l'entrée du essai (pour l'enzalutamide seule résistance à la résistance).
4. Précédemment progressé sur au moins une ligne de chimiothérapie par le taxane (ou pas en forme ou ne disposant pas à recevoir un taxane).
5. La privation d'androgènes en cours maintenant la testostérone sérique inférieure à 50 ng / dL (moins de 2,0 nm) est obligatoire.
6. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
7. Capable d'avaler des comprimés.
8. Le tissu tumoral archivistique doit être disponible pour les analyses.
9. Disposé à avoir des biopsies pré et post-traitement si la biopsie est possible.
10. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0-2 (annexe 1).

11. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans une semaine (jour -7 au jour 1) avant la première dose du patient d'IMP.

    Hémoglobine (HB): ≥ 9,0 g / dl

    Nombre de neutrophiles absolus: ≥ 1,5 x 109 / L

    Nombre de plaquettes: ≥ 75 x 109 / L

    Bilirubine sérique: ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN)

    Alanine aminotransférase (ALT): ≤ 2,5 x (uln) à moins que cela ne soit soulevé en raison de la tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x uln est autorisé

    Aspartate aminotransférase (AST): ≤ 2,5 x (uln) sauf si cela est soulevé en raison d'une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x uln est autorisé

    Créatinine sérique / Créatinine calculée: ≤ 1,5 x Limite supérieure de la normale (ULN) / GFR ≥ 50 ml / min (valeur non corrigée)

    Albumine sérique:> 25 g / L

12. 18 ans ou plus
13. Écrit (signé et daté) Consentement éclairé et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi
14. Volis et capables de se conformer aux exigences de l'étude, notamment la collecte de sang, de biopsie tumorale fraîche, d'urine, d'écouvillon rectal et de selles.

Critères d'exclusion:

1. Chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie ou autre thérapie anticancéreuse dans les 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (6 semaines pour le bicutamide). L'utilisation de bisphosphonates ou d'inhibiteurs de ligands de rang chez les patients atteints d'ostéopénie ou d'ostéoporose ou de métastases osseuses connues est autorisée. Exclusions antérieures de traitement antiandrogène comme suit:

   • Les patients recevant de l'enzalutamide précédant immédiatement l'essai pourront continuer enzalutamide sans lavage.
   • Traitement antérieur du flutamide au cours des 4 semaines précédentes. N.B. Les patients dont le PSA n'a pas diminué en réponse aux antiandrogènes donnés en deuxième ligne ou une intervention ultérieure ne nécessitera qu'un lavage de 14 jours;
   • Traitement antérieur du bicutamide (casodex) et de nulutimide (nilandron) pendant les 6 semaines précédentes;
   • La progestérone antérieure, la médroxyprogestérone, les progestatifs, l'acétate de cyprotéone, le tamoxifène et les inhibiteurs de la 5-alpha réductase au cours des 2 semaines précédentes (14 jours).
2. Manifestations toxiques en cours des traitements précédents. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 1 qui, de l'avis de l'enquêteur et de la DDU, ne devraient pas exclure le patient.
3. Traitement antérieur avec tout antibiotique systémique dans les 12 semaines suivant l'entrée de l'étude.
4. Réaction d'hypersensibilité connue ou intolérance à toute pénicilline, amoxicilline, métronidazole, vancomycine, ciprofloxacine ou enzalutamide.
5. Histoire du trouble des tendons secondaire aux quinolones
6. Utilisation de médicaments répertoriés dans la section des médicaments concomitants interdits, y compris de forts inducteurs et inhibiteurs du CYP450 (veuillez vous référer à http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/Table.aspx). Les produits d'orange ou de pamplemousse de Séville et tout médicament à base de plantes doivent être évités pendant 4 semaines avant de commencer le traitement d'essai.
7. Un traitement simultané avec des médicaments interdits qui comprennent des médicaments qui provoquent l'ototoxicité, la neurotoxicité et la néphrotoxicité.
8. Métastases leptoméningiennes connues ou suspectées ou métastases cérébrales non traitées. Les patients atteints de métastases cérébrales qui ont été traités et qui se sont révélés être radiologiquement stables pendant plus de 6 mois peuvent être envisagés pour l'essai.
9. Antécédents d'AVC, d'épilepsie ou de consommation excessive d'alcool excessive. Antécédents de perte auditive cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, la perte auditive congénitale, le besoin d'aides auditives, l'infection à l'oreille aiguë ou chronique en cours, les antécédents de perforation de la membrane tympanique, les acouphènes, le vertige, la maladie de la meniere, l'ischémie cérébrovasculaire.
10. Antécédents de perte auditive cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, la perte auditive congénitale, le besoin d'aides auditives, l'infection à l'oreille aiguë ou chronique en cours, les antécédents de perforation de la membrane tympanique, les acouphènes, le vertige, la maladie de la meniere, l'ischémie cérébrovasculaire.

11. Les patients ayant des partenaires de potentiel de procréation (à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser une méthode de contraception de contraception [préservatif plus spermicide] ou à l'abstinence sexuelle efficace à partir de la première administration de l'un des agents d'enquête, tout au long de l'essai et pendant 6 mois après. Les patients avec des partenaires de potentiel de procréation doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode efficace de contraception pour la même durée, par exemple, la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou abstinence sexuelle). Les patients atteints de partenaires enceintes ou allaitants doivent être invités à utiliser la contraception des méthodes de barrière (par exemple, le préservatif plus le gel spermicide) pour empêcher l'exposition du fœtus ou du nouveau-né.

    NB. L'abstinence n'est considérée comme une méthode de contraception acceptable que lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes sympothermales, post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

12. Any condition that would increase enteral absorption in the opinion of the investigator, including but not limited to malabsorption syndromes, impaired GI motility, chronic pancreatitis, partial or complete gastric and/or bowel resections, history of clinically significant gastrointestinal bleeding in the last 6 months, history of mesenteric ischemia or bowel obstruction, chronic diarrhoea (≥Grade 2), inflammatory bowel disease (Maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
13. À un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non malin, y compris une infection active non contrôlée.
14. Des antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie conformes à l'enfant PUGH de classe B ou C, y compris l'hépatite virale ou autre, l'abus d'alcool actuel ou la cirrhose.
15. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

16. L'un des critères cardiaques suivants:

    • Des anomalies cliniquement importantes, y compris les changements de rythme, de conduction ou d'ECG (bloc de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré).
    • Facteurs prédisposant à l'allongement du QT, y compris le syndrome congénital de QT long; Antécédents familiaux du syndrome de QT prolongé, mort subite inexpliquée (moins de 40 ans); Médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT.
    • Insuffisance cardiaque congestive simultanée, antécédents antérieurs de la maladie cardiaque de classe III / IV (New York Heart Association [NYHA] - Reportez-vous à l'annexe 5), antécédents d'ischémie cardiaque ou antécédents d'arythmie cardiaque.
    • QTCF (corrigé à l'aide de la formule Fredericia) ≥ 460 ms.
17. Une transplantation antérieure de la moelle osseuse ou a subi une radiothérapie approfondie à plus de 25% de la moelle osseuse en huit semaines.
18. Maladie auto-immune active ou non contrôlée nécessitant une corticothérapie ou d'autres formes d'immunosuppression systémique.
19. Le patient est un participant ou prévoit de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en participant à cette étude. La participation à un essai d'observation serait acceptable.
20. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
21. Maligne autre que le cancer de la prostate dans les 3 ans suivant l'entrée en essai, à l'exception du carcinome basal des cellules bases de manière adéquate. Les survivants du cancer, qui ont subi une thérapie potentiellement curative pour une tumeur maligne antérieure ne doivent avoir aucune preuve de cette maladie depuis au moins-3 ans et être jugée à risque négligeable de récidive, sont jugés éligibles.
22. Symptômes de l'infection Covid-19 Covid-19 et / ou actuelle documentée par Covid-19.