Estudo combinado de antibióticos com enzalutamida (promete)

Critérios de inclusão:

1. Histologicamente ou citologicamente comprovada metastática Câncer de próstata resistente à castração ou adenocarcinoma refratário ao tratamento convencional, ou para o qual nenhuma terapia convencional existe ou é recusada pelo paciente.

2. Documentou a progressão do câncer de próstata, avaliada pelo investigador com critérios RECIST (v1.1) e PCWG3 com pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Progressão de doenças de tecido mole/visceral por Recist (v1.1) e/ou,,
   2. Progressão da doença óssea por critérios de varredura óssea PCWG3 e/ou,
   3. Progressão do PSA por Critérios PCWG3 PSA e/ou
   4. Progressão clínica com agravamento da dor e necessidade de radioterapia paliativa para metástases ósseas.
3. Fase I: Pacientes que progrediram após pelo menos 12 semanas de tratamento com um NAAT dentro dos 6 meses anteriores Fase II: Pacientes que progrediram após pelo menos 12 semanas de tratamento com um NaAT nos 6 meses anteriores (para tratamento combinado) ou mais de 6 meses antes da entrada de ensaios (para a resistência à enzalutamida sozinha).
4. Anteriormente, progrediu em pelo menos uma linha de quimioterapia de taxano (ou não ou não está disposta a receber um taxano).
5. A privação de androgênio em andamento que mantém testosterona sérica inferior a 50 ng/dL (menos de 2,0 nm) é obrigatória.
6. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
7. Capaz de engolir comprimidos.
8. O tecido tumoral de arquivo deve estar disponível para análises.
9. Dispostos a ter biópsias pré e pós-tratamento se a biópsia for viável.
10. Organização Mundial da Saúde (OMS) Status de desempenho de 0-2 (Apêndice 1).

11. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medidas devem ser realizadas dentro de uma semana (dia -7 ao dia 1) antes da primeira dose de implemento do paciente.

    Hemoglobina (HB): ≥ 9,0 g/dl

    Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1,5 x 109/L

    Contagem de plaquetas: ≥ 75 x 109/L

    Bilirrubina sérica: ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN)

    Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x (ULN), a menos que seja levantada devido ao tumor nesse caso até 5 x ULN é permitido

    Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 2,5 x (ULN), a menos que seja aumentado devido ao tumor nesse caso até 5 x ULN é permitido

    Creatinina sérica / creatinina calculada de folga: ≤ 1,5 x Limite superior de normal (ULN) / GFR ≥ 50 ml / min (valor não corrigido)

    Albumina de soro:> 25 g/l

12. 18 anos ou mais
13. Escrito (assinado e datado) consentimento informado e seja capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento
14. Disposto e capaz de cumprir o requisito do estudo, incluindo a coleta de sangue, biópsia tumoral fresca, urina, swab retal e amostras de fezes.

Critérios de exclusão:

1. Cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou outra terapia anticâncer dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo no estudo (6 semanas para bicalutamida). É permitido o uso de bisfosfonatos ou inibidores de ligantes de classificação em pacientes com osteopenia ou osteoporose ou metástases ósseos conhecidos. Exclusões anteriores de tratamento antiandrogênico da seguinte forma:

   • Os pacientes que recebem enzalutamida imediatamente anterior ao estudo poderão continuar em enzalutamida sem lavagem.
   • Tratamento prévio de flutamida durante 4 semanas anteriores. N.B. Pacientes cujo PSA não diminuiu em resposta a antiandrogênios dados como segunda linha ou intervenção posterior exigirá apenas uma lavagem de 14 dias;
   • O tratamento anterior em bicalutamida (Casodex) e nilutimida (Nilandron) durante 6 semanas anteriores;
   • Progesterona anterior, medroxiprogesterona, progestinas, acetato de ciproterona, tamoxifeno e inibidores da 5-alfa redutase durante 2 semanas anteriores (14 dias).
2. Manifestações tóxicas em andamento de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de grau 1, que, na opinião do investigador e da DDU, não devem excluir o paciente.
3. Tratamento anterior com qualquer antibiótico sistêmico dentro de 12 semanas após a entrada do estudo.
4. Reação conhecida de hipersensibilidade ou intolerância a qualquer penicilina, amoxicilina, metronidazol, vancomicina, ciprofloxacina ou enzalutamida.
5. História do Transtorno do Tendão Secundário para Quinolones
6. Uso de medicamentos listados na seção de medicamentos concomitantes proibidos, incluindo fortes indutores e inibidores do CYP450 (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Os produtos de laranja ou toranja de Sevilha e qualquer medicamento à base de plantas devem ser evitados por 4 semanas antes do início do tratamento de teste.
7. Tratamento simultâneo com medicamentos proibidos que incluem medicamentos que causam ototoxicidade, neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
8. Metástases leptomeníngeas conhecidas ou suspeitas ou metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais que foram tratados e demonstraram ser radiologicamente estáveis ​​por mais de 6 meses podem ser considerados para o estudo.
9. História de derrame, epilepsia ou ingestão excessiva de álcool. História de perda auditiva clinicamente significativa, incluindo, entre outros, a perda auditiva congênita, a necessidade de aparelhos auditivos, infecção aguda ou crônica em andamento, história da perfuração da membrana timpânica, zumbido, vertigem, doença de meniere, isquemia cerebrovascular.
10. História de perda auditiva clinicamente significativa, incluindo, entre outros, a perda auditiva congênita, a necessidade de aparelhos auditivos, infecção aguda ou crônica em andamento, história da perfuração da membrana timpânica, zumbido, vertigem, doença de meniere, isquemia cerebrovascular.

11. Pacientes com parceiros do potencial de porte dos filhos (a menos que concordem em usar um método de contracepção de barreira [preservativo mais espermicida] ou com abstinência sexual eficaz a partir da primeira administração de qualquer um dos agentes de investigação, durante todo o julgamento e 6 meses depois. Pacientes com parceiros de potencial de criação de filhos também devem estar dispostos a garantir que seu parceiro use um método eficaz de contracepção pela mesma duração, por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual). Pacientes com parceiros grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar o método de barreira contracepção (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para impedir a exposição do feto ou do neonato.

    Nb. A abstinência é considerada apenas um método aceitável de contracepção quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do assunto. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção

12. Any condition that would increase enteral absorption in the opinion of the investigator, including but not limited to malabsorption syndromes, impaired GI motility, chronic pancreatitis, partial or complete gastric and/or bowel resections, history of clinically significant gastrointestinal bleeding in the last 6 months, history of mesenteric ischemia or bowel obstruction, chronic diarrhoea (≥Grade 2), inflammatory Doença intestinal (doença de Crohn, colite ulcerosa).
13. A alto risco médico devido a doenças sistêmicas não malignas, incluindo infecção não controlada ativa.
14. História clinicamente significativa da doença hepática, consistente com a classe B ou C de pugna infantil, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
15. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

16. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Anormalidades clinicamente importantes, incluindo ritmo, condução ou alterações de ECG (bloco de ramificação esquerdo, bloco cardíaco de terceiro grau).
    • Fatores que predispõem ao prolongamento do QT, incluindo síndrome de QT longa congênita; História familiar de síndrome de QT prolongada, morte súbita inexplicável (abaixo de 40); Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT.
    • Insuficiência cardíaca congestiva concorrente, História prévia da doença cardíaca de Classe III/ IV (Associação de Coração de Nova York [NYHA] - consulte o Apêndice 5), História anterior de isquemia cardíaca ou história anterior de arritmia cardíaca.
    • QTCF (corrigido usando a fórmula de Fredericia) de ≥460 ms.
17. O transplante prévio de medula óssea ou teve radioterapia extensa para mais de 25% da medula óssea em oito semanas.
18. Doença auto -imune ativa ou não controlada que requer terapia com corticosteróides ou outras formas de imunossupressão sistêmica.
19. O paciente é um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
20. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não tornaria o paciente um bom candidato ao ensaio clínico.
21. Malignidade que não seja o câncer de próstata dentro de três anos após a entrada do estudo, com exceção do carcinoma celular basal tratado adequadamente. Os sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade prévia, não devem ter evidências dessa doença por pelo menos 3 anos e serem considerados com risco desprezível de recorrência, são considerados elegíveis.
22. Sintomas de covid-19 e/ou infecção por covid-19 documentada atual.