Studio di combinazione di antibiotici con enzalutamide (Promise)

Criteri di inclusione:

1. Il carcinoma della prostata di castrazione metastatico istologico o citologicamente provato o adenocarcinoma refrattario al trattamento convenzionale o per il quale non esiste alcuna terapia convenzionale o è diminuita dal paziente.

2. Progressione del cancro alla prostata documentata valutata dall'investigatore con criteri RECIST (V1.1) e PCWG3 con almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Progressione del tessuto molle/malattia viscerale da parte di RECIST (V1.1) e/o,
   2. Progressione della malattia ossea mediante criteri di scansione ossea PCWG3 e/o,
   3. Progressione di PSA mediante criteri PSA PCWG3 e/o
   4. Progressione clinica con peggioramento del dolore e necessità di radioterapia palliativa per metastasi ossee.
3. Fase I: pazienti che sono progrediti dopo almeno 12 settimane di trattamento con un NAAT nei precedenti 6 mesi di fase II: i pazienti che sono progrediti dopo almeno 12 settimane di trattamento con un NAAT nei precedenti 6 mesi (per il trattamento di combinazione) o più di 6 mesi prima dell'ingresso di prova (per il solo incontro di resistenza all'enzalutamide).
4. In precedenza era progredito su almeno una linea di chemioterapia del taxano (o non adatta o non disposta a ricevere un taxano).
5. La privazione degli androgeni in corso mantenendo un testosterone sierico inferiore a 50 ng/dL (meno di 2,0 nm) è obbligatorio.
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
7. In grado di deglutire le compresse.
8. Il tessuto tumorale archivistico deve essere disponibile per le analisi.
9. Disposto ad avere biopsie pre e post trattamento se la biopsia è fattibile.
10. Organizzazione mondiale della sanità (OMS) Stato delle prestazioni di 0-2 (Appendice 1).

11. Indici ematologici e biochimici all'interno delle gamme mostrate di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (da -7 al giorno 1) prima della prima dose di IMP del paziente.

    Emoglobina (HB): ≥ 9,0 g/dl

    Conte di neutrofili assoluti: ≥ 1,5 x 109/L

    Conte di piastrine: ≥ 75 x 109/l

    Bilirubina sierica: ≤ 1,5 x limite superiore di normale (ULN)

    Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 x (Uln) a meno che non sia sollevato a causa del tumore nel qual caso fino a 5 x Uln è consentito

    Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 2,5 x (Uln) a meno che non sia sollevato a causa del tumore nel qual caso fino a 5 x ULN è consentito

    Clearance sierica di creatinina / creatinina calcolata: ≤ 1,5 x Limite superiore del normale (ULN) / GFR ≥ 50 ml / min (valore non corretto)

    Albumina sierica:> 25 g/l

12. 18 anni o più
13. Scritto (firmato e datato) consenso informato ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up
14. Disposto e in grado di soddisfare i requisiti di studio tra cui la raccolta di sangue, biopsia tumorale fresca, urina, tampone rettale e campioni di feci.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia, radioterapia, chemioterapia o altre terapia anti-cancro entro 4 settimane prima dell'ingresso di sperimentazione nello studio (6 settimane per la bicalutamide). È consentito l'uso di bifosfonati o inibitori dei ligandi di rango in pazienti con osteopenia nota o osteoporosi o metastasi ossee. Precedenti esclusioni di trattamento antiandrogenico come segue:

   • I pazienti che ricevono erzalutamide immediatamente precedenti lo studio saranno in grado di continuare con l'enzalutamide senza lavaggio.
   • Precedente trattamento della flutamide durante le precedenti 4 settimane. N.B. I pazienti il ​​cui PSA non è diminuito in risposta agli antiandrogeni somministrati come una seconda linea o un intervento successivo richiederanno solo un lavaggio di 14 giorni;
   • Precedente trattamento di bicicali (Casodex) e Nilutimide (Nilandron) durante le precedenti 6 settimane;
   • Progesterone precedente, medroxyprogesterone, progestinali, ciproterone acetato, tamoxifene e inibitori della 5-alfa reduttasi durante le precedenti 2 settimane (14 giorni).
2. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Le eccezioni a questo sono l'alopecia o alcune tossicità di grado 1, che secondo il parere dell'investigatore e del DDU non dovrebbero escludere il paziente.
3. Trattamento precedente con qualsiasi antibiotico sistemico entro 12 settimane dall'ingresso dello studio.
4. Reazione di ipersensibilità nota o intolleranza a qualsiasi penicillina, amoxicillina, metronidazolo, vancomicina, ciprofloxacina o enzalutamide.
5. Storia del disturbo del tendine secondario a chinolones
6. Uso di farmaci elencati nella sezione proibita di farmaci concomitanti tra cui forti induttori e inibitori del CYP450 (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). I prodotti arancione o pompelmo di Siviglia e qualsiasi farmaco a base di erbe dovrebbero essere evitati per 4 settimane prima di iniziare il trattamento della sperimentazione.
7. Trattamento concomitante con farmaci proibiti che includono farmaci che causano ototossicità, neurotossicità e nefrotossicità.
8. Metastasi leptomeningea conosciute o sospette o metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali che sono state trattate e hanno dimostrato di essere radiologicamente stabili per più di 6 mesi possono essere considerati per lo studio.
9. Storia di ictus, epilessia o attuale assunzione di alcol eccessiva. Storia di perdita dell'udito clinicamente significativa, ma non limitata alla perdita dell'udito congenita, necessità di apparecchi acustici, infezione da orecchio acuta o cronica in corso, storia di perforazione della membrana timpanica, acufene, vertigini, malattia di Meniere, ischemia cerebrovascolare.
10. Storia di perdita dell'udito clinicamente significativa, ma non limitata alla perdita dell'udito congenita, necessità di apparecchi acustici, infezione da orecchio acuta o cronica in corso, storia di perforazione della membrana timpanica, acufene, vertigini, malattia di Meniere, ischemia cerebrovascolare.

11. Pazienti con partner di potenziale grave (a meno che non accettino di utilizzare un metodo di contraccezione barriera [condom più spermicida] o di astinenza sessuale efficace dalla prima somministrazione di uno qualsiasi degli agenti investigativi, durante lo studio e per 6 mesi dopo. I pazienti con partner di potenziale che portano infantile devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo efficace di contraccezione per la stessa durata, ad esempio, contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale). I pazienti con partner in gravidanza o in allattamento devono essere consigliati di utilizzare la contraccezione del metodo barriera (ad esempio, il preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione del feto o del neonato.

    Nb. L'astinenza è considerata un metodo di contraccezione accettabile solo quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. Calendario, ovulazione, sintesi, metodi post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili

12. Qualsiasi condizione che aumenterebbe l'assorbimento enterale secondo l'opinione dell'investigatore, incluso ma non limitato alle sindromi da malabsorbimento, alterata motilità gastrointestinale, pancreatite cronica, resezioni gastriche parziali o complete e/o intestinale, cronio clinicamente (clinicamente graduale 2). Malattia intestinale (malattia di Crohn, colite ulcerosa).
13. Ad alto rischio medico a causa della malattia sistemica non maligna, compresa l'infezione non controllata attiva.
14. Storia clinicamente significativa di malattie epatiche coerenti con la classe B o C per bambini, compresa l'epatite virale o altra cosa, l'attuale abuso di alcol o la cirrosi.
15. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

16. Uno dei seguenti criteri cardiaci:

    • Anomalie clinicamente importanti tra cui ritmo, conduzione o cambiamenti ECG (blocco di ramo del pacchetto sinistro, blocco cardiaco di terzo grado).
    • Fattori che predispongono al prolungamento del QT, inclusa la sindrome di QT lungo congenita; Storia familiare di sindrome QT prolungata, morte improvvisa inspiegabile (sotto i 40); Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
    • Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente della malattia cardiaca di classe III/ IV (New York Heart Association [NYHA] - Fare riferimento all'Appendice 5), storia precedente di ischaemia cardiaca o precedente storia di aritmia cardiaca.
    • QTCF (corretto usando la formula di Frederericia) di ≥460 ms.
17. Trapianto di midollo osseo precedente o ha avuto una radioterapia estesa superiore al 25% del midollo osseo entro otto settimane.
18. La malattia autoimmune attiva o non controllata che richiede terapia corticosteroidi o altre forme di immunosoppressione sistemica.
19. Il paziente è un partecipante o prevede di partecipare a un'altra sperimentazione clinica interventistica, mentre prende parte a questo studio. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
20. Qualsiasi altra condizione che secondo lo investigatore non renderebbe il paziente un buon candidato per lo studio clinico.
21. Malignità diversa dal carcinoma della prostata entro 3 anni dall'ingresso di sperimentazione, ad eccezione del carcinoma a cellule basali adeguatamente trattata. I sopravvissuti al cancro, che hanno subito una terapia potenzialmente curativa per una precedente malignità non devono avere prove di quella malattia per almeno-3 anni ed essere considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono ritenuti ammissibili.
22. Sintomi di infezione da Covid-19 documentata Covid-19 e/o corrente.