Kombinationsstudie av antibiotika med enzalutamid (Promize)

Inkluderingskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt beprövad metastaserande kastreringsresistent prostatacancer eller adenokarcinom eldfast mot konventionell behandling, eller för vilken ingen konventionell terapi finns eller avvisas av patienten.

2. Dokumenterad progression av prostatacancer som bedöms av utredaren med RECIST (v1.1) och PCWG3 -kriterier med minst ett av följande kriterier:

   1. Progression av mjukvävnad/visceral sjukdom genom RECIST (v1.1) och/eller,
   2. Progression av bensjukdom genom PCWG3 -benskanningskriterier och/eller,
   3. Progression av PSA med PCWG3 PSA -kriterier och/eller
   4. Klinisk progression med försämrad smärta och behov av palliativ strålbehandling för benmetastaser.
3. Fas I: Patienter som har utvecklats efter minst 12 veckors behandling med en NAAT under de föregående 6 månaderna Fas II: patienter som har utvecklats efter minst 12 veckors behandling med en NAAT inom de föregående 6 månaderna (för kombinationsbehandling) eller mer än 6 månader före försöksposten (för enzalutamid enbart motståndskörning).
4. Tidigare utvecklades på minst en rad taxankemoterapi (eller inte passande eller inte villig att ta emot en taxan).
5. Pågående androgenberoende att upprätthålla serumtestosteron på mindre än 50 ng/dL (mindre än 2,0 nm) är obligatoriskt.
6. Livslängden på minst 12 veckor.
7. Kunna svälja tabletter.
8. Arkivtumörvävnad måste vara tillgänglig för analyser.
9. Villig att ha biopsier före och efter behandling om biopsi är genomförbar.
10. Världshälsoorganisationen (WHO) Performance Status på 0-2 (bilaga 1).

11. Hematologiska och biokemiska index inom de områden som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) före patientens första dos av IMP.

    Hemoglobin (HB): ≥ 9,0 g/dl

    Absolut neutrofilantal: ≥ 1,5 x 109/l

    Trombocytantal: ≥ 75 x 109/l

    Serumbilirubin: ≤ 1,5 x övre gräns för normal (ULN)

    Alanin aminotransferas (alt): ≤ 2,5 x (uln) såvida det inte är höjt på grund av tumör i vilket fall upp till 5 x uln är tillåtet

    Aspartat aminotransferas (AST): ≤ 2,5 x (uln) såvida det inte är höjt på grund av tumör i vilket fall upp till 5 x uln är tillåtet

    Serumkreatinin / beräknat kreatininclearance: ≤ 1,5 x övre gräns för normal (ULN) / GFR ≥ 50 ml / min (okorrigerat värde)

    Serumalbumin:> 25 g/l

12. 18 år eller över
13. Skrivet (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kan samarbeta med behandling och uppföljning
14. Villig och kunna uppfylla studiekravet inklusive insamling av blod, färsk tumörbiopsi, urin, rektalpinne och avföringsprover.

Uteslutningskriterier:

1. Kirurgi, strålbehandling, kemoterapi eller annan anti-cancerterapi inom fyra veckor före studien i studien (6 veckor för bicalutamid). Användningen av bisfosfonater eller rangordhibitorer hos patienter med känd osteopeni eller osteoporos eller benmetastaser är tillåtet. Tidigare antiandrogena behandlingsundersökningar enligt följande:

   • Patienter som får enzalutamid som omedelbart före försöket kommer att kunna fortsätta på enzalutamid utan tvätt.
   • Tidigare flutamidbehandling under tidigare 4-veckor. N.b. Patienter vars PSA inte minskade som svar på antiandrogener som ges som en andra rad eller senare intervention kommer endast att kräva en 14-dagars tvätt;
   • Tidigare bicalutamid (casodex) och nilutimid (nilandron) behandling under tidigare 6-veckor;
   • Tidigare progesteron, medroxyprogesteron, progestiner, cyproteronacetat, tamoxifen och 5-alfa-reduktashämmare under tidigare 2-veckor (14 dagar).
2. Pågående giftiga manifestationer av tidigare behandlingar. Undantag från detta är alopecia eller vissa toxiciteter i grad 1, som enligt utredarens och DDU inte bör utesluta patienten.
3. Tidigare behandling med något systemiskt antibiotikum inom 12 veckor efter studieinträde.
4. Känd överkänslighetsreaktion eller intolerans mot något penicillin, amoxicillin, metronidazol, vankomycin, ciprofloxacin eller enzalutamid.
5. Historia av senstörning sekundär till kinoloner
6. Användning av läkemedel som är listade i avsnittet Förfångade samtidiga mediciner inklusive starka inducerare och hämmare av CYP450 (se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Sevilla orange eller grapefruktprodukter och eventuella växtbaserade mediciner bör undvikas i 4 veckor innan testbehandlingen påbörjas.
7. Samtidig behandling med förbjudna mediciner som inkluderar mediciner som orsakar ototoxicitet, neurotoxicitet och nefrotoxicitet.
8. Kända eller misstänkta leptomeningeala metastaser eller obehandlade hjärnmetastaser. Patienter med hjärnmetastaser som har behandlats och har visat sig vara radiologiskt stabila i mer än 6 månader kan övervägas för försöket.
9. Historik om stroke, epilepsi eller nuvarande överdrivet alkoholintag. Historik om kliniskt signifikant hörselnedsättning inklusive men inte begränsad till medfödd hörselnedsättning, behov av hörapparater, pågående akut eller kronisk öroninfektion, historia av tympanisk membranperforering, tinnitus, svindel, meniersjukdom, cerebrovaskulär ischemi.
10. Historik om kliniskt signifikant hörselnedsättning inklusive men inte begränsad till medfödd hörselnedsättning, behov av hörapparater, pågående akut eller kronisk öroninfektion, historia av tympanisk membranperforering, tinnitus, svindel, meniersjukdom, cerebrovaskulär ischemi.

11. Patienter med partner med barnbärande potential (såvida de inte går med på att använda en barriärmetod för preventivmedel [kondom plus spermicid] eller till sexuell avhållsamhet från den första administrationen av någon av utredningsmedlen, under hela försöket och i 6 månader därefter. Patienter med partner med barnbärande potential måste också vara villiga att se till att deras partner använder en effektiv metod för preventivmedel under samma varaktighet, till exempel, hormonell preventivmedel, intrauterin anordning, membran med spermicidal gel eller sexuell avhållsamhet). Patienter med gravida eller ammande partners måste rådas att använda preventivmedel för barriärmetod (till exempel kondom plus spermicidal gel) för att förhindra exponering av fostret eller nyfödda.

    Inte. Avhållsamhet anses endast vara en acceptabel metod för preventivmedel när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermiska, metoder efter oftulering) och tillbakadragande är inte acceptabla metoder för preventivmedel

12. Any condition that would increase enteral absorption in the opinion of the investigator, including but not limited to malabsorption syndromes, impaired GI motility, chronic pancreatitis, partial or complete gastric and/or bowel resections, history of clinically significant gastrointestinal bleeding in the last 6 months, history of mesenteric ischemia or bowel obstruction, chronic diarrhoea (≥Grade 2), Inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
13. Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
14. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med barn-pugh klass B eller C, inklusive viral eller annan hepatit, nuvarande alkoholmissbruk eller cirrhos.
15. Känd för att vara serologiskt positivt för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).

16. Något av följande hjärtkriterier:

    • Kliniskt viktiga avvikelser inklusive rytm, ledning eller EKG -förändringar (vänster buntgrenblock, tredje graders hjärtblock).
    • Faktorer som predisponerar för QT -förlängning inklusive medfödd lång QT -syndrom; Familjehistoria med långvarig QT -syndrom, oförklarlig plötslig död (under 40); Samtidiga mediciner som är kända för att förlänga QT -intervallet.
    • Samtidig kongestiv hjärtsvikt, tidigare historia av klass III/ IV hjärtsjukdom (New York Heart Association [NYHA] - Se bilaga 5), ​​tidigare historia av hjärtaschemi eller tidigare historia av hjärtarytmi.
    • QTCF (korrigerad med användning av Fredericia -formel) på ≥460 ms.
17. Tidigare benmärgstransplantation eller har haft omfattande strålbehandling till mer än 25% av benmärgen inom åtta veckor.
18. Aktiv eller okontrollerad autoimmun sjukdom som kräver kortikosteroidterapi eller andra former av systemisk immunsuppression.
19. Patienten deltar eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som han deltar i denna studie. Deltagande i en observationsstudie skulle vara acceptabelt.
20. Alla andra tillstånd som enligt utredarens åsikt inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.
21. Malignitet annat än prostatacancer inom 3 år efter försöksposten med undantag av tillräckligt behandlat basalcellcancer. Canceröverlevande, som har genomgått potentiellt botande terapi för en tidigare malignitet får inte ha några bevis på den sjukdomen i minst 3 år och anses vara försumbar risk för återfall, anses vara berättigade.
22. Symtom på covid-19 och/eller aktuell dokumenterad covid-19-infektion.