Estudio combinado de antibióticos con enzalutamida (prometir)

Criterios de inclusión:

1. El cáncer de próstata resistente a la castración metastásica histológica o citológicamente comprobada o el adenocarcinoma refractario al tratamiento convencional, o para el cual el paciente no existe o es rechazada o es rechazada por el paciente.

2. Progresión documentada del cáncer de próstata según lo evaluado por el investigador con los criterios recist (V1.1) y PCWG3 con al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Progresión de la enfermedad de tejido blando/visceral por recist (v1.1) y/o,
   2. Progresión de la enfermedad ósea por criterios de exploración ósea PCWG3 y/o,
   3. Progresión de PSA por criterios de PSA de PCWG3 y/o
   4. Progresión clínica con dolor de empeoramiento y necesidad de radioterapia paliativa para metástasis óseas.
3. Fase I: pacientes que han progresado después de al menos 12 semanas de tratamiento con un NAAT dentro de los 6 meses anteriores Fase II: pacientes que han progresado después de al menos 12 semanas de tratamiento con un NAAT dentro de los 6 meses anteriores (para el tratamiento combinado) o más de 6 meses antes de la entrada del ensayo (para la resistencia a la resistencia de enzalutamida).
4. Anteriormente progresó en al menos una línea de quimioterapia taxana (o no encajan o no estaba dispuesta a recibir un taxano).
5. La privación de andrógenos en curso que mantiene la testosterona sérica de menos de 50 ng/dL (menos de 2.0 nm) es obligatoria.
6. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
7. Capaz de tragar tabletas.
8. El tejido tumoral de archivo debe estar disponible para los análisis.
9. Dispuesto a tener biopsias previas y posteriores al tratamiento si es factible la biopsia.
10. Estado de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2 (Apéndice 1).

11. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas medidas deben realizarse dentro de una semana (día -7 hasta el día 1) antes de la primera dosis de IMP del paciente.

    Hemoglobina (Hb): ≥ 9.0 g/dl

    Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1.5 x 109/L

    Recuento de plaquetas: ≥ 75 x 109/L

    Bilirrubina sérica: ≤ 1.5 x límite superior de lo normal (Uln)

    Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 2.5 x (Uln) a menos que se eleve debido al tumor en cuyo caso hasta 5 x ULN está permitido

    Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 2.5 x (ULN) a menos que se eleve debido al tumor en cuyo caso hasta 5 x ULN está permitido

    Aparato de creatinina sérica / creatinina calculada: ≤ 1.5 x Límite superior de lo normal (ULN) / GFR ≥ 50 ml / min (valor no corregido)

    Albúmina de suero:> 25 g/l

12. 18 años o más
13. Escrito (firmado y fechado) consentimiento informado y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento
14. Dispuesto y capaz de cumplir con el requisito de estudio, incluida la recolección de sangre, biopsia tumoral fresca, orina, hisopo rectal y muestras de heces.

Criterios de exclusión:

1. Cirugía, radioterapia, quimioterapia u otra terapia anticancerígena dentro de las 4 semanas antes de la entrada del ensayo en el estudio (6 semanas para la bicalutamida). Se permite el uso de bisfosfonatos o inhibidores de ligando de rango en pacientes con osteopenia o osteoporosis o metástasis óseas conocidas. Exclusiones previas de tratamiento antiandrogénico de la siguiente manera:

   • Los pacientes que reciben enzalutamida que preceden inmediatamente al ensayo podrán continuar con enzalutamida sin lavar.
   • Tratamiento previo de flutamida durante las 4 semanas anteriores. NÓTESE BIEN. Los pacientes cuyo PSA no disminuyó en respuesta a los antiandrógenos administrados como una segunda línea o una intervención posterior solo requerirán un lavado de 14 días;
   • El tratamiento previo de bicalutamida (Casodex) y Nilutimida (Nilandron) durante las 6 semanas anteriores;
   • La progesterona previa, la medroxiprogesterona, las progestinas, el acetato de ciproterona, el tamoxifeno y los inhibidores de la 5-alfa reductasa durante las 2 semanas anteriores (14 días).
2. Manifestaciones tóxicas continuas de tratamientos anteriores. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de grado 1, que en opinión del investigador y la DDU no deben excluir al paciente.
3. Tratamiento previo con cualquier antibiótico sistémico dentro de las 12 semanas posteriores a la entrada del estudio.
4. Reacción o intolerancia de hipersensibilidad conocida a cualquier penicilina, amoxicilina, metronidazol, vancomicina, ciprofloxacina o enzalutamida.
5. Antecedentes del trastorno del tendón secundario a las quinolonas
6. Uso de medicamentos que se enumeran en la sección Prohibida de medicamentos concomitantes que incluye inductores e inhibidores fuertes de CYP450 (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Los productos de naranja o toronja de Sevilla y cualquier medicamento a base de hierbas debe evitarse durante 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del ensayo.
7. Tratamiento concurrente con medicamentos prohibidos que incluyen medicamentos que causan ototoxicidad, neurotoxicidad y nefrotoxicidad.
8. Metástasis leptomeníngeas conocidas o sospechosas o metástasis cerebrales no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales que han sido tratadas y han demostrado ser radiológicamente estables durante más de 6 meses pueden considerarse para el ensayo.
9. Historia de accidente cerebrovascular, epilepsia o ingesta de alcohol excesiva actual. Historia de pérdida auditiva clínicamente significativa que incluye, entre otros, la pérdida auditiva congénita, la necesidad de audífonos, infección aguda o de oído aguda o crónica, antecedentes de perforación de la membrana timpánica, tinnitus, vértigo, enfermedad de Meniere, isquemia cerebrovascular.
10. Historia de pérdida auditiva clínicamente significativa que incluye, entre otros, la pérdida auditiva congénita, la necesidad de audífonos, infección aguda o de oído aguda o crónica, antecedentes de perforación de la membrana timpánica, tinnitus, vértigo, enfermedad de Meniere, isquemia cerebrovascular.

11. Los pacientes con parejas de potencial de soporte infantil (a menos que acepten utilizar un método de barrera de anticoncepción [condón más espermicida] o abstinencia sexual efectiva desde la primera administración de cualquiera de los agentes de investigación, durante todo el juicio y durante 6 meses después. Los pacientes con parejas de potencial de hijos también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja use un método efectivo de anticoncepción durante la misma duración, por ejemplo, anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual). Se debe recomendar a los pacientes con parejas embarazadas o lactantes que usen la anticoncepción del método de barrera (por ejemplo, el condón más el gel espermicida) para prevenir la exposición del feto o el neonato.

    NÓTESE BIEN. La abstinencia solo se considera un método de anticoncepción aceptable cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables

12. Any condition that would increase enteral absorption in the opinion of the investigator, including but not limited to malabsorption syndromes, impaired GI motility, chronic pancreatitis, partial or complete gastric and/or bowel resections, history of clinically significant gastrointestinal bleeding in the last 6 months, history of mesenteric ischemia or bowel obstruction, chronic diarrhoea (≥Grade 2), inflammatory Enfermedad intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
13. A alto riesgo médico debido a la enfermedad sistémica no maligna, incluida la infección activa no controlada.
14. Antecedentes clínicamente significativos de la enfermedad hepática consistente con la clase B o C de niños, incluida hepatitis viral u otra, abuso actual de alcohol o cirrosis.
15. Conocido por ser serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

16. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Anormalidades clínicamente importantes, incluidos los cambios en el ritmo, la conducción o el ECG (bloqueo de la rama del paquete izquierdo, bloqueo cardíaco de tercer grado).
    • Factores que predisponen a la prolongación de QT, incluido el síndrome de QT largo congénito; antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado, muerte súbita inexplicable (menor de 40); Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, historia previa de la enfermedad cardíaca de clase III/ IV (Asociación Corazón de Nueva York [NYHA] - Consulte el Apéndice 5), Historia previa de isquemia cardíaca o antecedentes previos de arritmia cardíaca.
    • QTCF (corregido usando fórmula de Fredericia) de ≥460 ms.
17. Trasplante de médula ósea previa o ha tenido una radioterapia extensa a más del 25% de la médula ósea en ocho semanas.
18. Enfermedad autoinmune activa o no controlada que requiere terapia con corticosteroides u otras formas de inmunosupresión sistémica.
19. El paciente es un participante o planea participar en otro ensayo clínico intervencionista, mientras participa en este estudio. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
20. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convirtiera al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.
21. Malignidad que no sea el cáncer de próstata dentro de los 3 años posteriores a la entrada del ensayo, con la excepción del carcinoma de células basales tratadas adecuadamente. Los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una malignidad previa, no deben tener evidencia de esa enfermedad durante al menos 3 años y ser considerados con un riesgo insignificante de recurrencia, se consideran elegibles.
22. Síntomas de la infección Covid-19 y/o actual de Covid-19 documentada.