Effets de l'administration intravasculaire de cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la gelée de Wharton du cordon ombilical sur l'immunomodulation systémique et la neuroinflammation après un traumatisme crânien. (TRAUMACELL)
Les traumatismes crâniens (TCC) sont l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde. Ces patients souffrent de déficits physiques, cognitifs et psychosociaux, entraînant un impact économique important pour la société. Les traitements pour les patients atteints de traumatisme crânien sont limités et aucun ne s'est révélé efficace pour produire des effets neuroprotecteurs ou neurorestaurateurs prolongés et à long terme. Le handicap lié au TCC est lié à la gravité de la blessure initiale mais également à la réponse neuroinflammatoire qui peut persister longtemps après la blessure initiale.
De plus, de plus en plus de preuves suggèrent un lien entre la neuro-inflammation induite par le TBI et les troubles neurodégénératifs post-traumatiques. Par conséquent, de nouvelles thérapies déclenchant l’immunomodulation et favorisant la récupération neurologique font l’objet d’efforts de recherche importants.
Dans ce contexte, les thérapies à base de cellules mésenchymateuses sont actuellement étudiées pour traiter divers troubles neurologiques en raison de leur capacité à moduler la neuroinflammation et à favoriser simultanément la neurogenèse, l'angiogenèse et la neuroprotection.
Des essais cliniques utilisant le MSC intraveineux ont été menés pour diverses pathologies, toutes ces études montrant un bon profil de sécurité.
L'hypothèse de l'étude est qu'un traitement intraveineux répété avec MSC dérivé de la gelée de Wharton du cordon ombilical peut être associé à une diminution significative de la neuroinflammation post-TCC et à une amélioration de l'état neuroclinique.
L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'effet des injections IV itératives de MSC sur la neuroinflammation post-traumatique mesurée dans les corps calleux par TEP-IRM à 6 mois chez des patients atteints de lésions cérébrales graves ne répondant pas aux commandes verbales simples 5 jours après l'arrêt de la sédation.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les traumatismes crâniens (TCC) sont l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde. Ces patients souffrent de déficits physiques, cognitifs et psychosociaux, entraînant un impact économique important pour la société. Les traitements pour les patients atteints de traumatisme crânien sont limités et aucun ne s'est révélé efficace pour produire des effets neuroprotecteurs ou neurorestaurateurs prolongés et à long terme. Le handicap lié au TCC est lié à la gravité de la blessure initiale mais également à la réponse neuroinflammatoire qui peut persister longtemps après la blessure initiale.
De plus, de plus en plus de preuves suggèrent un lien entre la neuro-inflammation induite par le TBI et les troubles neurodégénératifs post-traumatiques. Par conséquent, de nouvelles thérapies déclenchant l’immunomodulation et favorisant la récupération neurologique font l’objet d’efforts de recherche importants.
Dans ce contexte, les thérapies à base de cellules mésenchymateuses sont actuellement étudiées pour traiter divers troubles neurologiques en raison de leur capacité à moduler la neuroinflammation et à favoriser simultanément la neurogenèse, l'angiogenèse et la neuroprotection. En effet, plusieurs études expérimentales ont rapporté que les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dérivées du cordon ombilical humain ont la capacité d'améliorer les résultats neurologiques et la récupération dans des modèles animaux de lésions cérébrales, y compris le TBI.
Des essais cliniques utilisant le MSC intraveineux ont été menés pour diverses pathologies, toutes ces études montrant un bon profil de sécurité. Dans le TBI, de petits essais cliniques utilisant différentes modalités d'administration de cellules mésenchymateuses sont disponibles, mais aucun sur les CSM dérivées de la gelée de Wharton du cordon ombilical.
L'hypothèse de l'étude est qu'un traitement intraveineux répété avec MSC dérivé de la gelée de Wharton du cordon ombilical peut être associé à une diminution significative de la neuroinflammation post-TCC et à une amélioration de l'état neuroclinique.
L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'effet des injections IV itératives de MSC sur la neuroinflammation post-traumatique mesurée dans les corps calleux par TEP-IRM à 6 mois chez des patients atteints de lésions cérébrales graves ne répondant pas aux commandes verbales simples 5 jours après l'arrêt de la sédation.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Vincent Degos
- Numéro de téléphone: 33 142163761
- E-mail: vincent.degos@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Stéphanie Sigaut
- Numéro de téléphone: 33 140875009
- E-mail: stephanie.sigaut@aphp.fr
Lieux d'étude
-
-
-
Clamart, France
- Recrutement
- Hôpital National d'Instruction des Armées Percy
-
Contact:
- Mathieu BOUTONNET
-
Contact:
- BOUTONNET Mathieu
-
Clichy, France
- Recrutement
- Beaujon Hospital
-
Contact:
- Stéphanie SIGAUT
-
Paris, France
- Recrutement
- Hôpital de la Pitié Salpêtrière - AP-HP
-
Contact:
- DEGOS Vincent
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
20 volontaires sains seront inclus pour la normalisation de l'IRM
Critère d'intégration:
- Âge 18-50 ans
TBI sévère défini par :
- Score de Glasgow <12 dans les 48 premières heures,
- lésion cérébrale au scanner,
- Nécessité d'une surveillance de la pression intracrânienne
- Aucun autre traumatisme organique significatif (AIS <2)
- Ne répond pas aux commandes verbales 5 jours après l'arrêt de la sédation, pour qui, après évaluation clinique et paraclinique habituelle, il n'y a pas eu de décision d'interrompre les thérapies actives dans les 10 jours après l'arrêt de la sédation
- Consentement écrit signé par le parent proche
Critère d'exclusion:
- Antécédents de maladie ou de traitement altérant la fonction immunitaire en cours ou de l’année précédente
- Antécédents de maladie neurologique ou psychiatrique sévère susceptible de modifier l'évaluation neurologique
- HTAP > grade III OMS/OMS
- Infection incontrôlée en cours avec défaillance d'un organe (choc septique, SDRA), y compris celles dues à un COVID-19 sévère
- Plaquettes <100G/L, Hb <8 g/dL, nombre de lymphocytes <1,5 G/L, nombre de neutrophiles <2,5G/L, créatinine > 100 μmol/L
- Anomalies de la fonction hépatique (bilirubine > 2,5 mg/dL ou transaminases > 5x la LSN). Les patients atteints de la maladie de Gilbert sont éligibles si les tests hépatiques sont normaux hors bilirubinémie
- Séropositivité connue au VIH
- Néoplasie en cours ou traitée dans les 3 ans précédant le dépistage
- Receveur d'une greffe de moelle osseuse
- Antécédents de réaction transfusionnelle ou d’hypersensibilité
- Grossesse
Contre-indication à l'IRM et à la TEP-IRM :
- Patient avec stimulateur cardiaque et défibrillateur
- Prothèse valvulaire cardiaque incompatible avec l'IRM
- Corps étrangers métalliques intraoculaires, intracérébraux ou intramédullaires
- Systèmes de neurostimulation implantables
- Implants cochléaires/ implant auriculaire
- Fragments métalliques tels que balles, plombs de fusil de chasse et éclats de métal
- Clips pour anévrisme de l'artère cérébrale
- Shunt ventriculo-péritonéal à composante métallique générant des artefacts importants sur la séquence IRM
- Cathéters à composants métalliques (cathéter Swan-Ganz)
- Patient incapable de rester allongé et immobile pendant la durée de l'examen
- Participation à un autre essai clinique interventionnel d'une thérapie expérimentale dans les 30 jours suivant le consentement
- Pas d'affiliation à un régime de sécurité sociale
- Personne vulnérable selon l'article L1121-6 du CSP
- Personne majeure protégée
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: contrôle
Le placebo sera une solution de NaCl 0,9% à 3 injections à une semaine d'intervalle.
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3 injections à une semaine d'intervalle
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Expérimental: Intervention
Le produit final est une solution MSC à la concentration de 2,10^6/kg dans 150 mL de NaCl 0,9 % et d'albumine humaine 0,5 %, conditionnée de manière aseptique et identifiée pour une administration IV. 3 injections à une semaine d'intervalle. |
3 injections à une semaine d'intervalle
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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effet des injections IV itératives de WJ-UC-MSC sur la neuroinflammation post-traumatique
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) du [18F]-DPA-714 dans le corps calleux (région d'intérêt, ROI) mesuré par TEP-IRM dynamique
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6 mois après la dernière injection
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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marqueurs radiologiques de PET-MRI_1
Délai: 6 mois après la dernière injection
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L'anisotropie fractionnaire régionale (FA) issue de l'acquisition DTI de PET-MRI
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6 mois après la dernière injection
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marqueurs radiologiques de PET-MRI_2
Délai: 6 mois après la dernière injection
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La diffusibilité moyenne (MD) de l'acquisition DTI de PET-MRI
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6 mois après la dernière injection
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Faisabilité du traitement
Délai: à la troisième injection
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nombre de traitements administrés au patient
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à la troisième injection
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Score clinique neurologique M6
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Échelle de résultats de Glasgow étendue
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6 mois après la dernière injection
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Score clinique neurologique M12
Délai: 12 mois après la dernière injection
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Échelle de résultats de Glasgow étendue
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12 mois après la dernière injection
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évaluation cognitive M6
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Échelle MOCA
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6 mois après la dernière injection
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évaluation cognitive M12
Délai: 12 mois après la dernière injection
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Échelle MOCA
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12 mois après la dernière injection
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Court terme Tolérance D10
Délai: 10 jours après la dernière injection
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Critères de terminologie courants pour les événements indésirables
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10 jours après la dernière injection
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Tolérance longue durée M6
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Critères de terminologie courants pour les événements indésirables
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6 mois après la dernière injection
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Tolérance longue durée M12
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Critères de terminologie courants pour les événements indésirables
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de la péricontusion
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) en péricontusion
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de la matière grise
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) dans la matière grise
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de la substance blanche
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) dans la substance blanche
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de la zone frontale
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) dans la zone frontale
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de la zone pariétale
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) dans la zone pariétale
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de la région occipitale
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) dans la région occipitale
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation de l'hippocampe
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Rapport de valeur d'absorption standard [18F]-DPA-714 (SUVr) dans l'hippocampe,
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation du thalamus
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Rapport de valeur d'absorption standard [18F]-DPA-714 (SUVr) dans le thalamus,
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation du mésencéphale
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Rapport de valeur d'absorption standard du [18F]-DPA-714 (SUVr) dans le mésencéphale
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6 mois après la dernière injection
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neuroinflammation du cervelet
Délai: 6 mois après la dernière injection
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[18F]-DPA-714 Rapport de valeur d'absorption standard (SUVr) dans le cervelet
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6 mois après la dernière injection
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Niveaux de cytokines et de chimiokines dans le plasma
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Technologie de billes magnétiques Luminex
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6 mois après la dernière injection
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Profil PBMC
Délai: 6 mois après la dernière injection
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Caractérisation en haute dimension de la reprogrammation immunitaire pendant le traitement par séquençage d'ARN unicellulaire de PBMC.
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6 mois après la dernière injection
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Transcriptomique et épigénomique régulatrice des monocytes et lymphocytes circulants 1.
Délai: 6 mois après la dernière injection
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H3K27ac
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6 mois après la dernière injection
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Transcriptomique et épigénomique régulatrice des monocytes et lymphocytes circulants 2.
Délai: 6 mois après la dernière injection
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H3K4me3
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6 mois après la dernière injection
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Transcriptomique et épigénomique régulatrice des monocytes et lymphocytes circulants 3.
Délai: 6 mois après la dernière injection
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ChIP-séq
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6 mois après la dernière injection
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Transcriptomique et épigénomique régulatrice des monocytes et lymphocytes circulants 4.
Délai: 6 mois après la dernière injection
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ATAC-séq
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6 mois après la dernière injection
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Génotype du polymorphisme mononucléotidique (SNP) à l'échelle du génome.
Délai: Après 1 injection
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Échantillon d'ADN
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Après 1 injection
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Analyser la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du CSM WJ-UC chez l'homme 1
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Approche NGS,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Analyser la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du CSM WJ-UC chez l'homme 2
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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approche numérique par gouttelettes (dd)-PCR,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC. 1
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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des populations de cellules effectrices immunitaires, telles que les Tregs,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC.2
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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populations de cellules effectrices immunitaires, telles que Teff,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC.3
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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des populations de cellules effectrices immunitaires, telles que les cellules NK,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC. 4
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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populations de cellules effectrices immunitaires, telles que NKT,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC. 5
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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populations de cellules effectrices immunitaires, telles que MAIT,
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC. 6
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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populations de cellules effectrices immunitaires, telles que les DC
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC. 7
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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populations de cellules effectrices immunitaires, telles que les monocytes
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Phénotypage profond des principales populations de cellules effectrices immunitaires humaines, pour identifier les phénotypes impliqués dans l'immunomodulation et l'allo-immunisation induites par l'administration de MSC. 8
Délai: Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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populations de cellules effectrices immunitaires, telles que les cellules B.
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Après la 3ème injection 48 heures plus tard
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Vincent DEGOS, APHP
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP211509
- 2021-006873-50 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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