Terlipressine dans le syndrome hépato-rénal combiné chez les patients présentant des signes d'insuffisance rénale chronique (Terli-CKD)

La cirrhose du foie est une cause majeure du fardeau de la santé mondiale, représentant 31 millions d'années de vie corrigées de l'incapacité et 1 million de décès dans le monde en 2010. Dans l’histoire naturelle de la maladie du foie, il existe deux phases cliniques clairement distinctes. Durant la phase compensée, les patients restent asymptomatiques ou oligosymptomatiques. Bien que ces patients puissent présenter des signes de cirrhose, tels que des varices, des naevi araignées ou des anomalies dans les analyses de sang, ils ne présentent pas de symptômes manifestes de la maladie. Le taux de survie médian de ces patients est d'environ 15 ans2. Au cours de la cirrhose du foie, les patients peuvent développer une ascite, des saignements variqueux ou une encéphalopathie hépatique, qui marquent la transition vers la phase décompensée de la maladie. Ainsi, la décompensation est associée à une réduction significative de la survie, avec une médiane d'environ 2 ans, et l'ascite est l'événement décompensateur le plus fréquent. L'hypertension portale cliniquement significative, telle que déterminée par le gradient de pression veineuse hépatique, est l'un des principaux moteurs du développement de la décompensation. Dans la phase de décompensation, on peut faire la différence entre les patients qui présentent un seul événement comme événement décompensateur (généralement une ascite ou un saignement variqueux) et ceux qui développent plus d'un événement décompensateur (décompensation supplémentaire). Ces patients risquent de mourir à cause de leur maladie du foie.

Le syndrome hépato-rénal fait référence à un dysfonctionnement rénal « fonctionnel » qui survient chez les patients atteints de cirrhose et d'ascite en raison d'une perfusion rénale réduite secondaire à des altérations hémodynamiques de la circulation artérielle et à l'activation du système vasoactif endogène. Traditionnellement, on distinguait le syndrome hépato-rénal de type 1, qui était une insuffisance rénale à progression rapide (augmentation de la créatinine sérique (SCr) supérieure à 2,5 mg/dL en deux semaines) ou le syndrome hépato-rénal de type 2, qui a une évolution moins rapide, avec une augmentation progressive du SCr jusqu'à plus de 1,5 mg/dL. Généralement, le syndrome hépato-rénal de type 1 survient dans le contexte d'un événement aigu, tandis que le syndrome hépato-rénal de type 2 survient dans le cadre d'une ascite réfractaire terminale.

En 2015, l'International Club of Ascites (ICA) a adopté une nouvelle classification de la dysfonction rénale dans la cirrhose.

La décision a été motivée par des preuves croissantes suggérant que la créatinine sérique pourrait sous-estimer la fonction rénale réelle dans la cirrhose en raison de l'atrophie musculaire, de l'augmentation de la sécrétion tubulaire de la créatinine, de l'augmentation du volume de distribution pouvant diluer la créatinine et de l'interférence avec la bilirubine. De plus, l’utilisation de seuils ne permet pas la flexibilité nécessaire pour faire face à une situation dynamique comme le syndrome hépato-rénal de type 1. Pour répondre à ces préoccupations, l'ICA a proposé d'adopter les critères des lignes directrices KDIGO (The Kidney Disease: Improving Global Out-comes), qui définissent l'AKI comme l'un des éléments suivants : 1) augmentation de la SCr de ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol /L) dans les 48 heures ; ou 2) augmentation du SCr à ≥ 1,5x la valeur de base, qui est connue ou présumée s'être produite au cours des 7 jours précédents ; ou 3) volume d'urine < 0,5 ml/kg/h pendant 6 h. Dans le contexte spécifique de la cirrhose, l'ICA a proposé une modification en utilisant uniquement les trois premiers critères KDIGO, étant donné que le débit urinaire ne reflète souvent pas correctement la fonction rénale, car les patients atteints de cirrhose sont souvent oliguriques en raison d'une forte rétention de sodium ou ont un débit urinaire faussement élevé en raison de l’utilisation de diurétiques. De plus, l'ICA a proposé que si une valeur de référence au cours des 7 jours précédents n'est pas disponible, un SCr au cours des 3 derniers mois précédant l'admission puisse être utilisé.

Selon l'augmentation relative de la créatinine, différents stades de l'AKI peuvent être identifiés. Il est à noter que l’AKI peut survenir même lorsque la fonction rénale reste dans les limites normales données. Au stade I de l'AKI, une différenciation peut être faite entre les individus qui atteignent un pic supérieur à SCr ≥ 1,5 mg/dL (stade Ib) et ceux qui atteignent un pic en dessous de ce seuil (stade Ia), ces derniers pouvant avoir une survie similaire. comme ceux sans AKI et chez qui l'AKI est plus fréquemment réversible.

L'IRA survient chez environ 20 % des patients hospitalisés pour cirrhose et est associée à une mortalité plus élevée chez les patients atteints de cirrhose admis dans les services ordinaires. Environ 2/3 des AKI sont dus à une hypoperfusion rénale, qui à son tour peut être divisée en AKI prérénale (sensible à l'administration d'une surcharge volémique) ou hépato-rénale-AKI (HRS-AKI) (ne répondant pas à l'administration d'une surcharge volémique). Le HRS de type 1 (maintenant inclus dans HRS-AKI) a une mortalité élevée de près de 100 % lorsqu'il n'est pas traité et fait fréquemment partie d'une insuffisance multiviscérale (insuffisance hépatique aiguë ou chronique). Parmi les étiologies de l’AKI dans la cirrhose, l’AKI hépato-rénale a le pire pronostic.

Le diagnostic d'HRS-AKI repose sur l'exclusion d'autres causes d'AKI, principalement l'hypovolémie, l'infection en cours, les médicaments néphrotoxiques et la maladie rénale intrinsèque. Néanmoins, avec l'incidence croissante de MASLD (maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique), les patients présentent fréquemment des conditions métaboliques associées (telles que le diabète ou l'hypertension artérielle) qui peuvent entraîner une lésion rénale chronique et une maladie rénale chronique indépendante de la cirrhose du foie et de l'hypertension portale.

Il est crucial de noter que les patients présentant des signes de maladie rénale parenchymateuse au départ ne peuvent pas être classés comme ayant un SHR selon la définition actuelle, mais peuvent parfois avoir une AKI qui suit la même physiopathologie que le SHR (syndrome de type HRS-AKI).

Néanmoins, les patients atteints du syndrome de type HRS-AKI sont régulièrement traités par thérapie vasoactive, bien que cela soit considéré comme une utilisation hors AMM dans le cas de la terlipressine.

Il est important de noter que les données concernant les résultats de ce traitement chez les patients qui ne répondent pas à la définition stricte du syndrome hépato-rénal ne sont pas disponibles et sont nécessaires de toute urgence.

Le but de la présente étude est d'évaluer la réponse thérapeutique au traitement vasoactif chez les patients qui ne remplissent pas les critères du syndrome hépato-rénal en raison de la présence de signes de néphropathie intrinsèque, mais qui ont par ailleurs une forte suspicion de HRS-AKI (HRS-AKI -like syndrome). On s'attend à ce que les médecins considèrent la présence d'un syndrome de type HRS-AKI comme la cause dominante de l'AKI et qu'une proportion élevée de patients soient traités avec de la terlipressine et de l'albumine conformément à la pratique clinique. Les objectifs secondaires comprennent l'évaluation du taux de survie à 3 mois, 6 mois et 12 mois, l'amélioration de la fonction rénale à différents moments (réponse partielle ou complète), la mortalité hospitalière et la durée du séjour à l'hôpital. ainsi que la nécessité d'un traitement de remplacement rénal, la nécessité d'une LT pendant le suivi et le développement de complications de cirrhose et d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique.