Terlipressina na síndrome hepatorrenal combinada em pacientes com sinais de doença renal crônica (Terli-CKD)

A cirrose hepática é uma das principais causas da carga de saúde global, responsável por 31 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade e 1 milhão de mortes em todo o mundo em 2010. Na história natural da doença hepática, existem duas fases clínicas claramente distintas. Durante a fase compensada, os pacientes permanecem assintomáticos ou oligossintomáticos. Embora esses pacientes possam apresentar sinais de cirrose, como varizes, nevos de aranha ou anormalidades nos exames de sangue, eles não apresentam sintomas evidentes da doença. A taxa média de sobrevivência desses pacientes é de aproximadamente 15 anos 2. Durante o curso da cirrose hepática, os pacientes podem desenvolver ascite, sangramento por varizes ou encefalopatia hepática, que marca a transição para a fase descompensada da doença. Assim, a descompensação está associada a uma redução significativa na sobrevida, com mediana de aproximadamente 2 anos, sendo a ascite o evento descompensador mais frequente. A hipertensão portal clinicamente significativa, determinada pelo gradiente de pressão venosa hepática, é o principal fator para o desenvolvimento de descompensação. Na fase descompensada, pode-se diferenciar entre pacientes que apresentam um único evento como evento descompensador (geralmente ascite ou sangramento por varizes) e aqueles que desenvolvem mais de um evento descompensador (descompensação adicional). Esses pacientes correm o risco de morrer devido à doença hepática.

A síndrome hepatorrenal refere-se a uma disfunção renal "funcional" que ocorre em pacientes com cirrose e ascite devido à redução da perfusão renal secundária a alterações hemodinâmicas na circulação arterial e ativação do sistema vasoativo endógeno. Tradicionalmente, distinguia-se entre a síndrome hepatorrenal tipo 1, que era uma insuficiência renal rapidamente progressiva (aumento da creatinina sérica (SCr) para mais de 2,5 mg/dL em duas semanas) ou a síndrome hepatorrenal tipo 2, que tem um curso menos rápido, com um aumento progressivo da SCr para mais de 1,5 mg/dL. Normalmente, a síndrome hepatorrenal tipo 1 ocorre no contexto de um evento agudo, enquanto a síndrome hepatorrenal tipo 2 ocorre na ascite refratária em estágio terminal.

Em 2015, o Clube Internacional de Ascite (ICA) adotou uma nova classificação de disfunção renal na cirrose.

A decisão foi motivada por evidências crescentes que sugerem que a creatinina sérica poderia subestimar a real função renal na cirrose devido à perda muscular, aumento da secreção tubular de creatinina, aumento do volume de distribuição, potencialmente diluindo a creatinina e interferência com a bilirrubina. Além disso, o uso de limiares não permite a flexibilidade necessária para enfrentar uma situação dinâmica como a síndrome hepatorrenal tipo 1. Para abordar essas preocupações, a ICA propôs adotar critérios das diretrizes The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO), que definem LRA como qualquer um dos seguintes: 1) aumento na SCr em ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol /L) em 48 horas; ou 2) aumento na SCr para ≥ 1,5x o valor basal, que é conhecido ou presumivelmente ocorrido nos 7 dias anteriores; ou 3) volume de urina < 0,5 ml/kg/h por 6 horas. No contexto específico da cirrose, o ICA propôs uma modificação utilizando apenas os três primeiros critérios KDIGO, dado o facto de o débito urinário frequentemente não reflectir adequadamente a função renal, uma vez que os pacientes com cirrose muitas vezes são oligúricos devido à ávida retenção de sódio ou têm um débito urinário falsamente elevado devido ao uso de diuréticos. Além disso, a ICA propôs que, se um valor basal dos 7 dias anteriores não estiver disponível, um SCr dos últimos 3 meses antes da admissão pode ser usado.

De acordo com o aumento relativo da creatinina, vários estágios da LRA podem ser identificados. Notavelmente, a LRA pode ocorrer mesmo quando a função renal permanece dentro da faixa normal. No Estágio I da LRA, pode-se fazer uma diferenciação entre indivíduos que atingem um pico acima de SCr ≥ 1,5 mg/dL (Estágio Ib) e aqueles que atingem um pico abaixo desse limiar (Estágio Ia), sendo que este último pode ter uma sobrevida semelhante. como aqueles sem LRA e nos quais a LRA é mais frequentemente reversível.

A LRA ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes hospitalizados com cirrose e está associada a maior mortalidade em pacientes com cirrose internados em enfermarias regulares. Aproximadamente 2/3 da LRA são devidas à hipoperfusão renal, que por sua vez pode ser dividida em LRA pré-renal (responsiva à administração de sobrecarga de volume) ou LRA-hepatorrenal (LRA-SHR) (não responsiva à administração de sobrecarga de volume). O SHR tipo 1 (agora incluído no SHR-LRA) tem uma mortalidade elevada de quase 100% quando não tratado e faz frequentemente parte da falência de múltiplos órgãos (aguda na insuficiência hepática crónica). Dentre as etiologias da LRA na cirrose, a LRA hepatorrenal apresenta o pior prognóstico.

O diagnóstico de LRA-HRS baseia-se na exclusão de outras causas de LRA, principalmente hipovolemia, infecção contínua, medicamentos nefrotóxicos e doença renal intrínseca. No entanto, com o aumento da incidência de MASLD (doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica), os pacientes frequentemente apresentam condições metabólicas associadas (como diabetes ou hipertensão arterial) que podem levar a lesão renal crônica e doença renal crônica independente de cirrose hepática e hipertensão portal.

É crucial observar que os pacientes que apresentam sinais de doença renal parenquimatosa no início do estudo não podem ser classificados como portadores de SHR de acordo com a definição atual, mas ocasionalmente podem ter uma LRA que segue a mesma fisiopatologia da SHR (síndrome semelhante a LRA-SHR).

No entanto, os pacientes com síndrome semelhante a LRA-HRS são regularmente tratados com terapia vasoativa, embora isso possa ser considerado um uso off-label no caso da terlipressina.

É importante ressaltar que os dados relativos aos resultados desta terapia em pacientes que não preenchem a definição estrita de síndrome hepatorrenal não estão disponíveis e são urgentemente necessários.

O objetivo do presente estudo é avaliar a resposta ao tratamento à terapia vasoativa em pacientes que não preenchem os critérios de síndrome hepatorrenal devido à presença de sinais de nefropatia intrínseca, mas por outro lado têm alta suspeita de LRA-SHR (LRA-SHR). -síndrome semelhante). Espera-se que os médicos considerem a presença de uma síndrome semelhante à LRA-HRS como a causa dominante da LRA e que uma alta proporção de pacientes tenha sido tratada com terlipressina e albumina de acordo com a prática clínica. Os objetivos secundários incluem a avaliação da taxa de sobrevida em 3 meses, 6 meses e 12 meses, a melhora da função renal em diferentes momentos (resposta parcial ou completa), a mortalidade hospitalar e a duração da internação hospitalar bem como a necessidade de terapia renal substitutiva, a necessidade de TH durante o seguimento e o desenvolvimento de complicações de cirrose e insuficiência hepática aguda sobre crônica.