Terlipressin vid kombinerat hepatorenalt syndrom hos patienter med tecken på kronisk njursjukdom (Terli-CKD)

Levercirros är en viktig orsak till den globala hälsobelastningen och stod för 31 miljoner funktionshinderjusterade levnadsår och 1 miljon dödsfall världen över 2010. I leversjukdomens naturliga historia finns det två klart distinkta kliniska faser. Under den kompenserade fasen förblir patienterna asymtomatiska eller oligosymptomatiska. Även om dessa patienter kan uppvisa tecken på cirros, såsom varicer, spindelnaevi eller abnormiteter i blodprov, upplever de inte några tydliga symtom på sjukdomen. Medianöverlevnaden för dessa patienter är cirka 15 år 2. Under förloppet av levercirros kan patienter utveckla ascites, variceal blödning eller hepatisk encefalopati, vilket markerar övergången till den dekompenserade fasen av sjukdomen. Således är dekompensation associerad med en signifikant minskning av överlevnaden, med en median på cirka 2 år, och ascites är den vanligaste dekompenserande händelsen. Kliniskt signifikant portalhypertoni, som bestäms av den hepatiska ventrycksgradienten, är en huvuddrivkraft för utvecklingen av dekompensation. I den dekompenserade fasen kan man skilja på patienter som har en enda händelse som en dekompenserande händelse (typiskt ascites eller variceal blödning) och de som utvecklar mer än en dekompenserande händelse (ytterligare dekompensation). Dessa patienter riskerar att dö på grund av sin leversjukdom.

Hepatorenalt syndrom avser en "funktionell" njurdysfunktion som uppstår hos patienter med cirros och ascites på grund av minskad njurperfusion sekundärt till hemodynamiska förändringar i den arteriella cirkulationen och aktivering av det endogena vasoaktiva systemet. Traditionellt skilde man mellan hepatorenalt syndrom typ 1, som var en snabbt progressiv njursvikt (ökning av serumkreatinin (SCr) till mer än 2,5 mg/dL inom två veckor) eller hepatorenalt syndrom typ 2, som har ett mindre snabbt förlopp, med en progressiv ökning av SCr till mer än 1,5 mg/dL. Typiskt inträffar hepatorenalt syndrom typ 1 i samband med en akut händelse, medan hepatorenalt syndrom typ 2 äger rum i refraktär ascites i slutstadiet.

2015 antog International Club of Ascites (ICA) en ny klassificering av nedsatt njurfunktion vid cirros.

Beslutet motiverades av ökande bevis som tyder på att serumkreatinin kan underskatta den verkliga njurfunktionen vid cirros på grund av muskelförtvining, ökad tubulär utsöndring av kreatinin, ökad distributionsvolym som potentiellt späder ut kreatinin och interferens med bilirubin. Dessutom tillåter inte användningen av trösklar den flexibilitet som krävs för att konfrontera en dynamisk situation som hepatorenalt syndrom typ 1. För att ta itu med dessa farhågor föreslog ICA att anta kriterier från riktlinjerna för The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO), som definierar AKI som något av följande: 1) ökning av SCr med ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol) /L) inom 48 timmar; eller 2) ökning av SCr till ≥ 1,5x baslinjen, vilket är känt eller antas ha inträffat inom de senaste 7 dagarna; eller 3) urinvolym < 0,5 ml/kg/h under 6 timmar. I det specifika sammanhanget med cirros föreslog ICA en modifiering genom att endast använda de tre första KDIGO-kriterierna, med tanke på det faktum att urinproduktionen ofta inte korrekt återspeglar njurfunktionen eftersom patienter med cirros ofta är oliguriska på grund av ivrig natriumretention eller har en falskt hög urinproduktion på grund av användning av diuretika. Vidare föreslog ICA att om ett utgångsvärde inom de föregående 7 dagarna inte är tillgängligt kan en SCr inom de senaste 3 månaderna före antagning användas.

Enligt den relativa ökningen av kreatinin kan olika stadier av AKI identifieras. Märkbart kan AKI uppstå även när njurfunktionen förblir inom det givna normala området. Inom AKI Steg I kan en differentiering göras mellan individer som uppnår en topp över SCr ≥ 1,5 mg/dL (Steg Ib) och de som uppnår en topp under denna tröskel (Steg Ia), varav den senare kan ha en liknande överlevnad som de utan AKI och i vilka AKI oftare är reversibel.

AKI förekommer hos cirka 20 % av inlagda patienter med cirros och är associerat med högre dödlighet hos patienter med cirros som är inlagda på vanliga avdelningar. Ungefär 2/3 av AKI beror på renal hypoperfusion, som i sin tur kan delas in i prerenal AKI (reagerar på administrering av volymöverbelastning) eller hepatorenal-AKI (HRS-AKI) (reagerar inte på administrering av volymöverbelastning. HRS typ 1 (nu ingår i HRS-AKI) har en hög dödlighet på nästan 100 % när den lämnas obehandlad och är ofta en del av multiorgansvikt (akut vid kronisk leversvikt). Bland etiologierna för AKI vid cirros har hepatorenal AKI den sämsta prognosen.

Diagnosen HRS-AKI baseras på att utesluta andra orsaker till AKI, främst hypovolemi, pågående infektion, nefrotoxiska läkemedel och inneboende njursjukdom. Icke desto mindre, med den ökande förekomsten av MASLD (metabolisk dysfunktion associerad steatotisk leversjukdom) har patienter ofta associerade metabola tillstånd (såsom diabetes eller arteriell hypertoni) som kan leda till kronisk njurskada och kronisk njursjukdom oberoende av levercirros och portalhypertoni.

Det är viktigt att notera att patienter som visar tecken på parenkymal njursjukdom vid baslinjen inte kan klassificeras som att de har HRS enligt den nuvarande definitionen, men ibland kan de ha en AKI som följer samma patofysiologi som HRS (HRS-AKI-liknande syndrom).

Ändå behandlas patienter med HRS-AKI-liknande syndrom regelbundet med vasoaktiv terapi, även om detta skulle betraktas som off-label användning vid terlipressin.

Viktigt är att data om resultaten av denna terapi hos patienter som inte uppfyller den strikta definitionen av hepatorenalt syndrom inte finns tillgängliga och är akuta.

Syftet med denna studie är att utvärdera behandlingssvaret på vasoaktiv terapi hos patienter som inte uppfyller kriterierna för hepatorenalt syndrom på grund av förekomsten av tecken på inre nefropati, men i övrigt har en hög misstanke om HRS-AKI (HRS-AKI) -liknande syndrom). Det förväntas att läkare ansåg förekomsten av ett HRS-AKI-liknande syndrom som den dominerande orsaken till AKI och en hög andel patienter behandlades med terlipressin och albumin enligt klinisk praxis. De sekundära målen inkluderar utvärderingen av 3-månaders, 6-månaders och 12-månaders överlevnadsfrekvens, förbättringen av njurfunktionen vid olika tidpunkter (partiellt eller fullständigt svar), dödligheten på sjukhus och varaktigheten av sjukhusvistelsen. såväl som behovet av njurersättningsterapi, behovet av LT under uppföljning och utveckling av cirroskomplikationer och akut-på-kronisk leversvikt.