Terlipressine bij gecombineerd hepatorenaal syndroom bij patiënten met tekenen van chronische nierziekte (Terli-CKD)

Levercirrose is een belangrijke oorzaak van de mondiale gezondheidsproblemen en was in 2010 verantwoordelijk voor 31 miljoen voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren en 1 miljoen sterfgevallen wereldwijd. In het natuurlijke beloop van leverziekte zijn er twee duidelijk verschillende klinische fasen. Tijdens de gecompenseerde fase blijven patiënten asymptomatisch of oligosymptomatisch. Hoewel deze patiënten tekenen van cirrose kunnen vertonen, zoals spataderen, spider naevi of afwijkingen in bloedtesten, ervaren zij geen duidelijke symptomen van de ziekte. Het mediane overlevingspercentage voor deze patiënten bedraagt ​​ongeveer 15 jaar2. Tijdens het verloop van levercirrose kunnen patiënten ascites, spataderbloedingen of hepatische encefalopathie ontwikkelen, wat de overgang naar de gedecompenseerde fase van de ziekte markeert. Decompensatie gaat dus gepaard met een significante vermindering van de overleving, met een mediaan van ongeveer 2 jaar, en ascites is de meest voorkomende decompenserende gebeurtenis. Klinisch significante portale hypertensie, zoals bepaald door de hepatische veneuze drukgradiënt, is een belangrijke motor voor de ontwikkeling van decompensatie. In de gedecompenseerde fase kan men onderscheid maken tussen patiënten bij wie één enkele gebeurtenis een decompenserende gebeurtenis is (doorgaans ascites of varicesbloedingen) en patiënten die meer dan één decompenserende gebeurtenis ontwikkelen (verdere decompensatie). Deze patiënten lopen het risico te overlijden als gevolg van hun leverziekte.

Hepatorenaal syndroom verwijst naar een "functionele" nierdisfunctie die optreedt bij patiënten met cirrose en ascites als gevolg van verminderde nierperfusie als gevolg van hemodynamische veranderingen in de arteriële circulatie en activering van het endogene vasoactieve systeem. Traditioneel werd onderscheid gemaakt tussen hepatorenaal syndroom type 1, wat een snel progressief nierfalen is (stijging van serumcreatinine (SCr) tot meer dan 2,5 mg/dl binnen twee weken) of hepatorenaal syndroom type 2, dat een minder snel beloop heeft, met een progressieve toename van SCr tot meer dan 1,5 mg/dl. Typisch vindt hepatorenaal syndroom type 1 plaats in de context van een acute gebeurtenis, terwijl hepatorenaal syndroom type 2 plaatsvindt in refractaire ascites in het eindstadium.

In 2015 heeft de International Club of Ascites (ICA) een nieuwe classificatie van nierdisfunctie bij cirrose aangenomen.

De beslissing werd ingegeven door toenemend bewijsmateriaal dat suggereert dat serumcreatinine de werkelijke nierfunctie bij cirrose zou kunnen onderschatten als gevolg van spierafbraak, verhoogde tubulaire secretie van creatinine, verhoogd distributievolume dat mogelijk creatinine verdunt en interferentie met bilirubine. Bovendien biedt het gebruik van drempels niet de flexibiliteit die nodig is om het hoofd te bieden aan een dynamische situatie als het hepatorenaal syndroom type 1. Om deze zorgen weg te nemen, stelde de ICA voor om criteria over te nemen uit de richtlijnen van The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO), waarin AKI als een van de volgende wordt gedefinieerd: 1) toename van SCr met ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol /L) binnen 48 uur; of 2) stijging van de SCr tot ≥ 1,5x de uitgangswaarde, waarvan bekend is of wordt aangenomen dat deze in de voorgaande 7 dagen heeft plaatsgevonden; of 3) urinevolume < 0,5 ml/kg/uur gedurende 6 uur. In de specifieke context van cirrose stelde de ICA een wijziging voor door alleen de eerste drie KDIGO-criteria te gebruiken, gegeven het feit dat de urineproductie vaak niet goed de nierfunctie weerspiegelt, aangezien patiënten met cirrose vaak oligurisch zijn vanwege een sterke natriumretentie of een vals hoge urineproductie als gevolg van het gebruik van diuretica. Bovendien stelde ICA voor dat als een uitgangswaarde van de afgelopen zeven dagen niet beschikbaar is, een SCr van de laatste drie maanden vóór opname kan worden gebruikt.

Afhankelijk van de relatieve toename van creatinine kunnen verschillende stadia van AKI worden geïdentificeerd. Het is merkbaar dat AKI zelfs kan optreden als de nierfunctie binnen het gegeven normale bereik blijft. Binnen AKI-stadium I kan onderscheid worden gemaakt tussen individuen die een piek boven SCr ≥ 1,5 mg/dl bereiken (stadium Ib) en degenen die een piek onder deze drempel bereiken (stadium Ia), waarvan de laatste mogelijk een vergelijkbare overleving hebben. als degenen zonder AKI en bij wie de AKI vaker omkeerbaar is.

AKI komt voor bij ongeveer 20% van de in het ziekenhuis opgenomen patiënten met cirrose en gaat gepaard met een hogere mortaliteit bij patiënten met cirrose die op reguliere afdelingen worden opgenomen. Ongeveer 2/3 van de AKI is te wijten aan renale hypoperfusie, die op zijn beurt kan worden onderverdeeld in prerenale AKI (reagerend op de toediening van volumeoverbelasting) of hepatorenale-AKI (HRS-AKI) (reageert niet op de toediening van volumeoverbelasting). HRS type 1 (nu opgenomen in HRS-AKI) heeft een hoge mortaliteit van bijna 100% als het niet wordt behandeld en is vaak onderdeel van multi-orgaanfalen (acuut of chronisch leverfalen). Van de etiologieën van AKI bij cirrose heeft hepatorenale AKI de slechtste prognose.

De diagnose HRS-AKI is gebaseerd op het uitsluiten van andere oorzaken van AKI, voornamelijk hypovolemie, aanhoudende infectie, nefrotoxische medicatie en intrinsieke nierziekte. Niettemin hebben patiënten, met de toenemende incidentie van MASLD (metabole dysfunctie geassocieerde steatotische leverziekte), vaak geassocieerde metabole aandoeningen (zoals diabetes of arteriële hypertensie) die kunnen leiden tot chronisch nierletsel en chronische nierziekte, onafhankelijk van levercirrose en portale hypertensie.

Het is van cruciaal belang op te merken dat patiënten die bij aanvang tekenen van parenchymale nierziekte vertonen, volgens de huidige definitie niet kunnen worden geclassificeerd als patiënten met HRS, maar in sommige gevallen een AKI kunnen hebben die dezelfde pathofysiologie volgt als HRS (HRS-AKI-achtig syndroom).

Niettemin worden patiënten met het HRS-AKI-achtig syndroom regelmatig behandeld met vasoactieve therapie, hoewel dit in het geval van terlipressine als off-label gebruik zou worden beschouwd.

Belangrijk is dat gegevens over de uitkomsten van deze therapie bij patiënten die niet voldoen aan de strikte definitie van hepatorenaal syndroom niet beschikbaar zijn en dringend nodig zijn.

Het doel van de huidige studie is om de behandelingsrespons op vasoactieve therapie te evalueren bij patiënten die niet voldoen aan de criteria van hepatorenaal syndroom vanwege de aanwezigheid van tekenen van intrinsieke nefropathie, maar anderszins een hoog vermoeden hebben van HRS-AKI (HRS-AKI -achtig syndroom). Er wordt verwacht dat artsen de aanwezigheid van een HRS-AKI-achtig syndroom als de dominante oorzaak van AKI beschouwden en dat een groot deel van de patiënten volgens de klinische praktijk werd behandeld met terlipressine en albumine. De secundaire doelstellingen omvatten de evaluatie van de overlevingskansen na 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden, de verbetering van de nierfunctie op verschillende tijdstippen (gedeeltelijke of volledige respons), de sterfte in het ziekenhuis en de duur van het ziekenhuisverblijf. evenals de noodzaak van niervervangende therapie, de noodzaak van LT tijdens de follow-up en de ontwikkeling van cirrosecomplicaties en acuut op chronisch leverfalen.