Terlipressin beim kombinierten hepatorenalen Syndrom bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Nierenerkrankung (Terli-CKD)

Leberzirrhose ist eine der Hauptursachen für die weltweite Gesundheitsbelastung und verursachte im Jahr 2010 weltweit 31 Millionen behinderungsbereinigte Lebensjahre und 1 Million Todesfälle. Im natürlichen Verlauf einer Lebererkrankung gibt es zwei klar unterschiedliche klinische Phasen. Während der kompensierten Phase bleiben die Patienten asymptomatisch oder oligosymptomatisch. Obwohl diese Patienten Anzeichen einer Leberzirrhose wie Krampfadern, Spinnennävi oder Anomalien bei Blutuntersuchungen aufweisen können, treten bei ihnen keine offensichtlichen Krankheitssymptome auf. Die mittlere Überlebensrate dieser Patienten beträgt etwa 15 Jahre 2. Im Verlauf einer Leberzirrhose kann es zu Aszites, Varizenblutung oder hepatischer Enzephalopathie kommen, die den Übergang in die dekompensierte Phase der Erkrankung markiert. Somit ist eine Dekompensation mit einer signifikanten Verkürzung der Überlebenszeit verbunden, die im Mittel etwa 2 Jahre beträgt, und Aszites ist das häufigste dekompensierende Ereignis. Eine klinisch signifikante portale Hypertonie, bestimmt durch den hepatischen Venendruckgradienten, ist ein Hauptgrund für die Entwicklung einer Dekompensation. In der dekompensierten Phase kann man zwischen Patienten unterscheiden, bei denen ein einziges Ereignis als dekompensierendes Ereignis auftritt (typischerweise Aszites oder Varizenblutung), und solchen, bei denen mehr als ein dekompensierendes Ereignis auftritt (weitere Dekompensation). Bei diesen Patienten besteht die Gefahr, dass sie aufgrund ihrer Lebererkrankung sterben.

Unter hepatorenalem Syndrom versteht man eine „funktionelle“ Nierenfunktionsstörung, die bei Patienten mit Zirrhose und Aszites aufgrund einer verminderten Nierenperfusion als Folge hämodynamischer Veränderungen im arteriellen Kreislauf und der Aktivierung des endogenen vasoaktiven Systems auftritt. Traditionell wurde zwischen dem hepatorenalen Syndrom Typ 1, bei dem es sich um ein schnell fortschreitendes Nierenversagen handelt (Anstieg des Serumkreatinins (SCr) auf mehr als 2,5 mg/dL innerhalb von zwei Wochen) und dem hepatorenalen Syndrom Typ 2, bei dem es sich um einen weniger schnellen Verlauf handelt, unterschieden ein progressiver Anstieg von SCr auf mehr als 1,5 mg/dl. Typischerweise tritt das hepatorenale Syndrom Typ 1 im Rahmen eines akuten Ereignisses auf, während das hepatorenale Syndrom Typ 2 bei refraktärem Aszites im Endstadium auftritt.

Im Jahr 2015 hat der International Club of Ascites (ICA) eine neue Klassifizierung der Nierenfunktionsstörung bei Leberzirrhose verabschiedet.

Die Entscheidung wurde durch zunehmende Hinweise darauf begründet, dass Serumkreatinin die tatsächliche Nierenfunktion bei Leberzirrhose aufgrund von Muskelschwund, erhöhter tubulärer Sekretion von Kreatinin, erhöhtem Verteilungsvolumen, das möglicherweise Kreatinin verdünnt, und Interferenzen mit Bilirubin unterschätzen könnte. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung von Schwellenwerten nicht die Flexibilität, die erforderlich ist, um einer dynamischen Situation wie dem hepatorenalen Syndrom Typ 1 zu begegnen. Um diese Bedenken auszuräumen, schlug die ICA vor, Kriterien aus den Richtlinien „The Kidney Disease: Improving Global Out-comes“ (KDIGO) zu übernehmen, die AKI als eines der folgenden definieren: 1) Anstieg des SCr um ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol). /L) innerhalb von 48 h; oder 2) Anstieg des SCr auf ≥ 1,5x den Ausgangswert, der bekanntermaßen oder vermutlich innerhalb der letzten 7 Tage aufgetreten ist; oder 3) Urinvolumen < 0,5 ml/kg/h für 6 Stunden. Im spezifischen Kontext der Zirrhose schlug der ICA eine Modifikation vor, bei der nur die ersten drei KDIGO-Kriterien verwendet werden, da die Urinausscheidung häufig die Nierenfunktion nicht richtig widerspiegelt, da Patienten mit Zirrhose aufgrund einer starken Natriumretention oft oligurisch sind oder eine Nierenfunktionsstörung haben falsch hohe Urinausscheidung durch die Einnahme von Diuretika. Darüber hinaus schlug die ICA vor, dass, wenn ein Basiswert innerhalb der letzten 7 Tage nicht verfügbar ist, ein SCr innerhalb der letzten 3 Monate vor der Aufnahme verwendet werden kann.

Anhand des relativen Anstiegs des Kreatinins können verschiedene Stadien des AKI unterschieden werden. Bemerkenswert ist, dass AKI auch dann auftreten kann, wenn die Nierenfunktion im vorgegebenen Normbereich bleibt. Innerhalb des AKI-Stadiums I kann zwischen Personen unterschieden werden, die einen Spitzenwert über SCr ≥ 1,5 mg/dL erreichen (Stadium Ib) und solchen, die einen Spitzenwert unterhalb dieser Schwelle erreichen (Stadium Ia), wobei letztere möglicherweise ein ähnliches Überleben haben als diejenigen ohne AKI und bei denen das AKI häufiger reversibel ist.

AKI tritt bei etwa 20 % der hospitalisierten Patienten mit Leberzirrhose auf und ist mit einer höheren Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose verbunden, die auf regulären Stationen aufgenommen werden. Ungefähr 2/3 der AKI sind auf eine renale Minderperfusion zurückzuführen, die wiederum in prärenale AKI (reagiert auf die Verabreichung einer Volumenüberladung) oder hepatorenale AKI (HRS-AKI) (die nicht auf die Verabreichung einer Volumenüberladung reagiert) unterteilt werden kann. HRS Typ 1 (jetzt in HRS-AKI enthalten) weist unbehandelt eine hohe Mortalität von nahezu 100 % auf und ist häufig Teil eines Multiorganversagens (akutes bis chronisches Leberversagen). Unter den Ätiologien der AKI bei Leberzirrhose hat die hepatorenale AKI die schlechteste Prognose.

Die Diagnose von HRS-AKI basiert auf dem Ausschluss anderer Ursachen von AKI, hauptsächlich Hypovolämie, anhaltender Infektion, nephrotoxischer Medikamente und intrinsischer Nierenerkrankung. Dennoch leiden Patienten mit der zunehmenden Inzidenz von MASLD (Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) häufig an damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen (wie Diabetes oder arterieller Hypertonie), die unabhängig von Leberzirrhose und portaler Hypertonie zu chronischen Nierenschädigungen und chronischen Nierenerkrankungen führen können.

Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten, die zu Studienbeginn Anzeichen einer parenchymalen Nierenerkrankung zeigen, gemäß der aktuellen Definition nicht als Patienten mit HRS eingestuft werden können, sondern gelegentlich an einem AKI leiden können, das der gleichen Pathophysiologie wie HRS folgt (HRS-AKI-ähnliches Syndrom).

Dennoch werden Patienten mit HRS-AKI-ähnlichem Syndrom regelmäßig mit einer vasoaktiven Therapie behandelt, obwohl dies im Fall von Terlipressin als Off-Label-Use gelten würde.

Wichtig ist, dass Daten zu den Ergebnissen dieser Therapie bei Patienten, die nicht der strengen Definition des hepatorenalen Syndroms entsprechen, nicht verfügbar sind und dringend benötigt werden.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, das Behandlungsansprechen auf eine vasoaktive Therapie bei Patienten zu bewerten, die aufgrund des Vorliegens von Anzeichen einer intrinsischen Nephropathie nicht die Kriterien eines hepatorenalen Syndroms erfüllen, ansonsten aber einen hohen Verdacht auf HRS-AKI haben (HRS-AKI). -ähnliches Syndrom). Es wird erwartet, dass Ärzte das Vorliegen eines HRS-AKI-ähnlichen Syndroms als Hauptursache für AKI betrachteten und ein hoher Anteil der Patienten entsprechend der klinischen Praxis mit Terlipressin und Albumin behandelt wurde. Zu den sekundären Zielen gehören die Bewertung der 3-Monats-, 6-Monats- und 12-Monats-Überlebensrate, die Verbesserung der Nierenfunktion zu verschiedenen Zeitpunkten (teilweises oder vollständiges Ansprechen), die Mortalität im Krankenhaus und die Dauer des Krankenhausaufenthalts sowie die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, die Notwendigkeit einer LT während der Nachsorge und die Entwicklung von Zirrhosekomplikationen und akutem bis chronischem Leberversagen.