Terlipressin ved kombinert hepatorenalt syndrom hos pasienter med tegn på kronisk nyresykdom (Terli-CKD)

Levercirrhose er en viktig årsak til global helsebelastning, og sto for 31 millioner funksjonshemmingsjusterte leveår og 1 million dødsfall på verdensbasis i 2010. I den naturlige historien til leversykdom er det to klart adskilte kliniske faser. Under den kompenserte fasen forblir pasientene asymptomatiske eller oligosymptomatiske. Selv om disse pasientene kan vise tegn på cirrhose, som varicer, edderkoppnaevi eller abnormiteter i blodprøver, opplever de ikke åpenbare symptomer på sykdommen. Median overlevelsesrate for disse pasientene er omtrent 15 år 2. I løpet av levercirrhose kan pasienter utvikle ascites, variceal blødning eller hepatisk encefalopati, som markerer overgangen til den dekompenserte fasen av sykdommen. Dermed er dekompensasjon assosiert med en signifikant reduksjon i overlevelse, med en median på ca. 2 år, og ascites er den hyppigste dekompenserende hendelsen. Klinisk signifikant portalhypertensjon, bestemt av den hepatiske venøse trykkgradienten, er en hoveddriver for utvikling av dekompensasjon. I den dekompenserte fasen kan man skille mellom pasienter som har en eneste hendelse som en dekompenserende hendelse (typisk ascites eller variceal blødning) og de som utvikler mer enn én dekompenserende hendelse (ytterligere dekompensasjon). Disse pasientene står i fare for å dø på grunn av leversykdommen.

Hepatorenalt syndrom refererer til en "funksjonell" nyredysfunksjon som oppstår hos pasienter med cirrhose og ascites på grunn av redusert nyreperfusjon sekundært til hemodynamiske endringer i den arterielle sirkulasjonen og aktivering av endogent vasoaktivt system. Tradisjonelt skilte man mellom hepatorenalt syndrom type 1, som var en raskt progredierende nyresvikt (økning av serumkreatinin (SCr) til mer enn 2,5 mg/dL innen to uker) eller hepatorenalt syndrom type 2, som har et mindre raskt forløp, med en progressiv økning av SCr til mer enn 1,5 mg/dL. Vanligvis finner hepatorenalt syndrom type 1 sted i sammenheng med en akutt hendelse, mens hepatorenalt syndrom type 2 finner sted i sluttstadiet refraktær ascites.

I 2015 vedtok International Club of Ascites (ICA) en ny klassifisering av nyredysfunksjon ved skrumplever.

Beslutningen ble motivert av økende bevis som tyder på at serumkreatinin kan undervurdere den reelle nyrefunksjonen ved skrumplever på grunn av muskelsvinn, økt tubulær sekresjon av kreatinin, økt distribusjonsvolum som potensielt kan fortynne kreatinin og interferens med bilirubin. Videre tillater ikke bruken av terskler den fleksibiliteten som kreves for å konfrontere en dynamisk situasjon som hepatorenalt syndrom type 1. For å møte disse bekymringene foreslo ICA å vedta kriterier fra The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO) retningslinjer, som definerer AKI som en av følgende: 1) økning i SCr med ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol) /L) innen 48 timer; eller 2) økning i SCr til ≥ 1,5x baseline, som er kjent eller antatt å ha skjedd innen de siste 7 dagene; eller 3) urinvolum < 0,5 ml/kg/t i 6 timer. I den spesifikke konteksten av cirrhose, foreslo ICA en modifikasjon ved å bruke bare de tre første KDIGO-kriteriene, gitt det faktum at urinproduksjonen ofte ikke reflekterer nyrefunksjonen på riktig måte, da pasienter med cirrhose ofte er oliguriske på grunn av ivrig natriumretensjon eller har en falskt høy urinproduksjon på grunn av bruk av diuretika. Videre foreslo ICA at hvis en grunnlinjeverdi innen de siste 7 dagene ikke er tilgjengelig, kan en SCr innen de siste 3 månedene før innleggelse brukes.

I henhold til den relative økningen i kreatinin, kan ulike stadier av AKI identifiseres. Merkbart at AKI kan oppstå selv når nyrefunksjonen forblir innenfor det gitte normalområdet. Innenfor AKI stadium I kan det gjøres en differensiering mellom individer som oppnår en topp over SCr ≥ 1,5 mg/dL (stadium Ib) og de som oppnår en topp under denne terskelen (stadium Ia), hvorav sistnevnte kan ha en lignende overlevelse som de uten AKI og hvor AKI oftere er reversibel.

AKI forekommer hos ca. 20 % av sykehuspasienter med skrumplever og er assosiert med høyere dødelighet hos pasienter med skrumplever innlagt på vanlige avdelinger. Omtrent 2/3 av AKI skyldes renal hypoperfusjon, som igjen kan deles inn i prerenal AKI (respons på administrering av volumoverbelastning) eller hepatorenal-AKI (HRS-AKI) (reagerer ikke på administrering av volumoverbelastning). HRS type 1 (nå inkludert i HRS-AKI) har en høy dødelighet på nesten 100 % når den ikke behandles og er ofte en del av multiorgansvikt (akutt ved kronisk leversvikt). Blant etiologiene til AKI i skrumplever har hepatorenal AKI den dårligste prognosen.

Diagnosen HRS-AKI er basert på å utelukke andre årsaker til AKI, hovedsakelig hypovolemi, pågående infeksjon, nefrotoksiske medisiner og iboende nyresykdom. Ikke desto mindre, med den økende forekomsten av MASLD (metabolsk dysfunksjon assosiert steatotisk leversykdom) har pasienter ofte assosierte metabolske tilstander (som diabetes eller arteriell hypertensjon) som kan føre til kronisk nyreskade og kronisk nyresykdom uavhengig av levercirrhose og portalhypertensjon.

Det er viktig å merke seg at pasienter som viser tegn på parenkymal nyresykdom ved baseline, ikke kan klassifiseres som å ha HRS i henhold til gjeldende definisjon, men kan av og til ha en AKI som følger samme patofysiologi som HRS (HRS-AKI-lignende syndrom).

Likevel behandles pasienter med HRS-AKI-lignende syndrom regelmessig med vasoaktiv terapi, selv om dette vil anses som off-label bruk ved terlipressin.

Viktigere er at data angående utfall av denne behandlingen hos pasienter som ikke oppfyller den strenge definisjonen av hepatorenalt syndrom ikke er tilgjengelig og er påtrengende nødvendig.

Målet med denne studien er å evaluere behandlingsresponsen på vasoaktiv terapi hos pasienter som ikke oppfyller kriteriene for hepatorenalt syndrom på grunn av tilstedeværelsen av tegn på intrinsic nefropati, men ellers har høy mistanke om HRS-AKI (HRS-AKI) -lignende syndrom). Det forventes at leger anså tilstedeværelsen av et HRS-AKI-lignende syndrom som den dominerende årsaken til AKI, og en høy andel av pasientene ble behandlet med terlipressin og albumin i henhold til klinisk praksis. De sekundære målene inkluderer evaluering av 3-måneders, 6-måneders og 12-måneders overlevelsesrate, forbedring av nyrefunksjonen på forskjellige tidspunkter (delvis eller fullstendig respons), dødelighet på sykehus og varighet av sykehusopphold samt behovet for nyreerstatningsterapi, behovet for LT under oppfølging og utvikling av cirrhosekomplikasjoner og akutt-på-kronisk leversvikt.