Terlipresin u kombinovaného hepatorenálního syndromu u pacientů se známkami chronického onemocnění ledvin (Terli-CKD)

Cirhóza jater je hlavní příčinou globální zdravotní zátěže a v roce 2010 měla na svědomí 31 milionů let života přizpůsobených zdravotnímu postižení a 1 milion úmrtí. V přirozené historii onemocnění jater existují dvě jasně odlišné klinické fáze. Během kompenzované fáze zůstávají pacienti asymptomatičtí nebo oligosymptomatičtí. Přestože tito pacienti mohou vykazovat známky cirhózy, jako jsou varixy, pavoučí névy nebo abnormality v krevních testech, nepociťují zjevné příznaky onemocnění. Medián přežití u těchto pacientů je přibližně 15 let 2. V průběhu jaterní cirhózy se u pacientů může vyvinout ascites, krvácení z varixů nebo jaterní encefalopatie, která značí přechod do dekompenzované fáze onemocnění. Dekompenzace je tedy spojena s významným snížením přežití s ​​mediánem přibližně 2 roky a ascites je nejčastější dekompenzační příhodou. Klinicky významná portální hypertenze, jak je určena gradientem jaterního žilního tlaku, je hlavním motorem rozvoje dekompenzace. V dekompenzované fázi lze rozlišovat mezi pacienty, kteří mají jedinou příhodu jako dekompenzační příhodu (typicky ascites nebo krvácení z varixů), a pacienty, u kterých se rozvine více než jedna dekompenzační příhoda (další dekompenzace). Tito pacienti jsou vystaveni riziku úmrtí na onemocnění jater.

Hepatorenální syndrom označuje "funkční" renální dysfunkci, která se vyskytuje u pacientů s cirhózou a ascitem v důsledku snížené renální perfuze sekundárně k hemodynamickým změnám v arteriální cirkulaci a aktivaci endogenního vazoaktivního systému. Tradičně se rozlišovalo mezi hepatorenálním syndromem typu 1, což bylo rychle progredující selhání ledvin (zvýšení sérového kreatininu (SCr) na více než 2,5 mg/dl během dvou týdnů) nebo hepatorenálním syndromem typu 2, který má méně rychlý průběh s progresivní zvýšení SCr na více než 1,5 mg/dl. Typicky hepatorenální syndrom typu 1 probíhá v kontextu akutní příhody, zatímco hepatorenální syndrom typu 2 se vyskytuje v konečném stádiu refrakterního ascitu.

V roce 2015 přijal Mezinárodní klub ascitů (ICA) novou klasifikaci renální dysfunkce u cirhózy.

Rozhodnutí bylo motivováno narůstajícími důkazy naznačujícími, že sérový kreatinin by mohl podceňovat skutečnou renální funkci u cirhózy v důsledku chřadnutí svalů, zvýšené tubulární sekrece kreatininu, zvýšeného distribučního objemu potenciálně ředícího kreatinin a interferenci s bilirubinem. Kromě toho použití prahů neumožňuje flexibilitu, která je vyžadována pro konfrontaci s dynamickou situací, jako je hepatorenální syndrom typu 1. K řešení těchto obav ICA navrhla přijmout kritéria z pokynů The Kidney Disease: Improving Global Out-comes (KDIGO), která definují AKI jako kteroukoli z následujících: 1) zvýšení SCr o ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol /L) během 48 hodin; nebo 2) zvýšení SCr na ≥ 1,5x výchozí hodnoty, o kterém je známo nebo se předpokládá, že k němu došlo během předchozích 7 dnů; nebo 3) objem moči < 0,5 ml/kg/h po dobu 6 hodin. Ve specifickém kontextu cirhózy navrhl ICA modifikaci použitím pouze prvních tří kritérií KDIGO, vzhledem k tomu, že výdej moči často neodráží správně renální funkci, protože pacienti s cirhózou jsou často oliguričtí kvůli vášnivé retenci sodíku nebo mají falešně vysoký výdej moči v důsledku užívání diuretik. Kromě toho ICA navrhla, že pokud není k dispozici výchozí hodnota během předchozích 7 dnů, lze použít SCr během posledních 3 měsíců před přijetím.

Podle relativního zvýšení kreatininu lze identifikovat různá stádia AKI. Je patrné, že AKI se může objevit, i když funkce ledvin zůstává v daném normálním rozmezí. V rámci AKI fáze I lze rozlišit mezi jedinci, kteří dosáhnou vrcholu nad SCr ≥ 1,5 mg/dl (stádium Ib) a těmi, kteří dosáhnou vrcholu pod tímto prahem (stádium Ia), z nichž poslední mohou mít podobné přežití jako ti bez AKI a u kterých je AKI častěji reverzibilní.

AKI se vyskytuje přibližně u 20 % hospitalizovaných pacientů s cirhózou a je spojena s vyšší mortalitou u pacientů s cirhózou přijatých na běžná oddělení. Přibližně 2/3 AKI jsou způsobeny hypoperfuzí ledvin, kterou lze dále rozdělit na prerenální AKI (reagující na podání objemového přetížení) nebo hepatorenální-AKI (HRS-AKI) (nereagující na podání objemového přetížení). HRS typu 1 (nyní zahrnutá do HRS-AKI) má vysokou mortalitu téměř 100 %, pokud není léčena a je často součástí multiorgánového selhání (akutní při chronickém selhání jater). Mezi etiologiemi AKI u cirhózy má hepatorenální AKI nejhorší prognózu.

Diagnóza HRS-AKI je založena na vyloučení jiných příčin AKI, zejména hypovolémie, probíhající infekce, nefrotoxické medikace a vnitřního onemocnění ledvin. Nicméně se zvyšujícím se výskytem MASLD (steatotické jaterní onemocnění spojené s metabolickou dysfunkcí) mají pacienti často související metabolické stavy (jako je diabetes nebo arteriální hypertenze), které mohou vést k chronickému poškození ledvin a chronickému onemocnění ledvin nezávisle na jaterní cirhóze a portální hypertenzi.

Je důležité poznamenat, že pacienti vykazující známky onemocnění parenchymální ledviny na počátku nemohou být klasifikováni jako pacienti s HRS podle současné definice, ale příležitostně mohou mít AKI, která má stejnou patofyziologii jako HRS (HRS-AKI-like syndrom).

Přesto jsou pacienti s HRS-AKI-like syndromem pravidelně léčeni vazoaktivní terapií, i když by to bylo v případě terlipresinu považováno za off-label použití.

Důležité je, že údaje o výsledcích této terapie u pacientů, kteří nesplňují striktní definici hepatorenálního syndromu, nejsou k dispozici a jsou naléhavě potřebné.

Cílem této studie je zhodnotit léčebnou odpověď na vazoaktivní terapii u pacientů, kteří nesplňují kritéria hepatorenálního syndromu pro přítomnost známek intrinsické nefropatie, ale jinak mají vysoké podezření na HRS-AKI (HRS-AKI podobný syndrom). Očekává se, že lékaři považovali přítomnost HRS-AKI-like syndromu za dominantní příčinu AKI a vysoký podíl pacientů byl podle klinické praxe léčen terlipresinem a albuminem. Sekundární cíle zahrnují hodnocení 3měsíčního, 6měsíčního a 12měsíčního přežití, zlepšení renálních funkcí v různých časových bodech (částečná nebo úplná odezva), hospitalizační mortalitu a délku hospitalizace. stejně jako potřeba renální substituční terapie, potřeba LT během sledování a rozvoje komplikací cirhózy a akutního chronického selhání jater.