Terlipresyna w złożonym zespole wątrobowo-nerkowym u pacjentów z objawami przewlekłej choroby nerek (Terli-CKD)

Marskość wątroby jest główną przyczyną globalnego obciążenia zdrowotnego, odpowiadając za 31 milionów lat życia skorygowanych o niepełnosprawność i 1 milion zgonów na całym świecie w 2010 roku. W naturalnym przebiegu chorób wątroby można wyróżnić dwie wyraźnie odrębne fazy kliniczne. W fazie wyrównanej pacjenci pozostają bezobjawowi lub skąpoobjawowi. Chociaż u tych pacjentów mogą występować objawy marskości wątroby, takie jak żylaki, znamiona pająka lub nieprawidłowości w wynikach badań krwi, nie doświadczają oni jawnych objawów choroby. Mediana przeżycia tych pacjentów wynosi około 15 lat 2. W przebiegu marskości wątroby u chorych może rozwinąć się wodobrzusze, krwawienia z żylaków czy encefalopatia wątrobowa, co oznacza przejście do zdekompensowanej fazy choroby. Zatem dekompensacja wiąże się ze znacznym skróceniem przeżycia, średnio o około 2 lata, a wodobrzusze są najczęstszym zdarzeniem dekompensującym. Klinicznie istotne nadciśnienie wrotne, określone na podstawie gradientu ciśnienia żylnego w wątrobie, jest główną przyczyną rozwoju dekompensacji. W fazie zdekompensowanej można rozróżnić pacjentów, u których jedyne zdarzenie jest zdarzeniem dekompensującym (zwykle wodobrzusze lub krwawienie z żylaków) i tych, u których występuje więcej niż jedno zdarzenie dekompensacyjne (dalsza dekompensacja). Pacjenci ci są zagrożeni śmiercią z powodu choroby wątroby.

Zespół wątrobowo-nerkowy odnosi się do „czynnościowej” dysfunkcji nerek, która występuje u pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem w wyniku zmniejszonej perfuzji nerek w następstwie zmian hemodynamicznych w krążeniu tętniczym i aktywacji endogennego układu wazoaktywnego. Tradycyjnie rozróżnia się zespół wątrobowo-nerkowy typu 1, który jest szybko postępującą niewydolnością nerek (wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (SCr) do ponad 2,5 mg/dl w ciągu dwóch tygodni) lub zespół wątrobowo-nerkowy typu 2, który ma wolniejszy przebieg, z postępujący wzrost SCr do wartości powyżej 1,5 mg/dl. Zazwyczaj zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 występuje w kontekście ostrego zdarzenia, podczas gdy zespół wątrobowo-nerkowy typu 2 ma miejsce w schyłkowym stadium wodobrzusza opornego na leczenie.

W 2015 roku Międzynarodowy Klub Wodobrzusza (ICA) przyjął nową klasyfikację dysfunkcji nerek w marskości wątroby.

Decyzję uzasadniono rosnącą liczbą dowodów sugerujących, że kreatynina w surowicy może zaniżać rzeczywistą czynność nerek w marskości wątroby z powodu zaniku mięśni, zwiększonego wydzielania kanalikowego kreatyniny, zwiększonej objętości dystrybucji potencjalnie rozcieńczającej kreatyninę i interferencji z bilirubiną. Ponadto stosowanie progów nie zapewnia elastyczności wymaganej w obliczu dynamicznej sytuacji, takiej jak zespół wątrobowo-nerkowy typu 1. Aby rozwiać te obawy, ICA zaproponowała przyjęcie kryteriów z wytycznych The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), które definiują AKI jako którekolwiek z poniższych: 1) wzrost SCr o ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol /L) w ciągu 48 godzin; lub 2) wzrost SCr do ≥ 1,5x wartości wyjściowej, o którym wiadomo lub przypuszcza się, że wystąpił w ciągu ostatnich 7 dni; lub 3) objętość moczu < 0,5 ml/kg/h przez 6 godzin. W konkretnym kontekście marskości wątroby ICA zaproponowała modyfikację polegającą na zastosowaniu jedynie trzech pierwszych kryteriów KDIGO, biorąc pod uwagę fakt, że ilość wydalanego moczu często nie odzwierciedla właściwie czynności nerek, ponieważ pacjenci z marskością wątroby często cierpią na skąpomocz z powodu nadmiernego zatrzymywania sodu lub mają fałszywie wysokie oddawanie moczu na skutek stosowania leków moczopędnych. Ponadto ICA zaproponowała, aby w przypadku braku wartości wyjściowej z ostatnich 7 dni można było zastosować SCr z ostatnich 3 miesięcy przed przyjęciem do szpitala.

Na podstawie względnego wzrostu poziomu kreatyniny można wyróżnić różne stadia AKI. Warto zauważyć, że AKI może wystąpić nawet wtedy, gdy czynność nerek pozostaje w prawidłowym zakresie. W ramach etapu I AKI można rozróżnić osoby, które osiągają pik powyżej SCr ≥ 1,5 mg/dl (etap Ib) i osoby, które osiągają pik poniżej tego progu (etap Ia), przy czym ten ostatni może mieć podobne przeżycie jak osoby bez AKI i u których AKI jest częściej odwracalna.

AKI występuje u około 20% hospitalizowanych pacjentów z marskością wątroby i wiąże się z większą śmiertelnością u pacjentów z marskością wątroby przyjętych na zwykłe oddziały. Około 2/3 AKI wynika z hipoperfuzji nerek, które z kolei można podzielić na AKI przednerkowe (reagujące na podanie przeciążenia objętościowego) lub AKI wątrobowo-nerkowe (HRS-AKI) (niereagujące na podanie przeciążenia objętościowego). HRS typu 1 (obecnie uwzględniony w HRS-AKI) charakteryzuje się wysoką śmiertelnością wynoszącą prawie 100%, jeśli nie jest leczony i często stanowi część niewydolności wielonarządowej (ostrej w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby). Spośród etiologii AKI w marskości wątroby najgorsze rokowanie ma AKI wątrobowo-nerkowa.

Rozpoznanie HRS-AKI opiera się na wykluczeniu innych przyczyn AKI, głównie hipowolemii, trwającej infekcji, leków nefrotoksycznych i wewnętrznej choroby nerek. Niemniej jednak wraz ze wzrostem częstości występowania MASLD (stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną) u pacjentów często występują choroby metaboliczne (takie jak cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze), które mogą prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek i przewlekłej choroby nerek niezależnej od marskości wątroby i nadciśnienia wrotnego.

Należy zauważyć, że pacjentów wykazujących na początku objawy miąższowej choroby nerek nie można klasyfikować jako pacjentów z HRS zgodnie z obecną definicją, ale czasami może występować AKI o tej samej patofizjologii co HRS (zespół podobny do HRS-AKI).

Niemniej jednak pacjenci z zespołem podobnym do HRS-AKI są regularnie leczeni terapią wazoaktywną, chociaż w przypadku terlipresyny można to uznać za stosowanie niezgodne z wskazaniami rejestracyjnymi.

Co ważne, dane dotyczące wyników tej terapii u pacjentów niespełniających ścisłej definicji zespołu wątrobowo-nerkowego nie są dostępne i są pilnie potrzebne.

Celem niniejszego badania jest ocena odpowiedzi na leczenie wazoaktywne u pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów zespołu wątrobowo-nerkowego ze względu na obecność cech nefropatii wewnętrznej, ale poza tym mają duże podejrzenie HRS-AKI (HRS-AKI zespół podobny). Oczekuje się, że lekarze uznali obecność zespołu podobnego do HRS-AKI za dominującą przyczynę AKI i duży odsetek pacjentów leczono terlipresyną i albuminą zgodnie z praktyką kliniczną. Cele drugorzędne obejmują ocenę przeżycia 3-miesięcznego, 6-miesięcznego i 12-miesięcznego, poprawę czynności nerek w różnych punktach czasowych (odpowiedź częściowa lub całkowita), śmiertelność wewnątrzszpitalną i czas pobytu w szpitalu a także konieczność leczenia nerkozastępczego, potrzebę LT w okresie obserwacji oraz rozwój powikłań marskości wątroby i ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby.