Bevacizumab et ICI + hSRT dans les métastases cérébrales symptomatiques du mélanome (BETTER)

Critère d'intégration:

• 1. Mélanome métastatique prouvé histologiquement (ou cytologiquement), avec métastases cérébrales confirmées radiologiquement.
• 2. Symptomatique provenant de métastases cérébrales au moment de l'inscription à l'étude, ou de métastases cérébrales nécessitant des corticostéroïdes pour la gestion des symptômes neurologiques.
• 3. Lésions intracrâniennes sensibles à la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée. Celles-ci sont définies comme toutes les lésions intracrâniennes de mélanome supérieur ou égal à 5 ​​mm de diamètre, toutes les lésions intracrâniennes provoquant des symptômes et toutes les lésions intracrâniennes situées dans les zones éloquentes du cerveau.
• 4. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 à 2
• 5. Au moins une métastase cérébrale doit être symptomatique.
• 6. Tests de laboratoire requis : Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 x 109/L Nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L Soit : Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (Patients avec les hyperbilirubinémies dues au syndrome de Gilbert sont autorisées.) Ou : Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x (LSN) sauf augmentation due à une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x LSN est autorisée Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault ou MDRD sont acceptables)
• 7. Âge ≥ 18 ans
• 8. Capable de fournir un consentement écrit éclairé (signé et daté), de se rendre sur le site d'essai pour des visites d'étude et d'être capable de coopérer au traitement et au suivi

Critère d'exclusion:

• 1. Radiothérapie préalable au cerveau
• 2. Tumeur maligne concomitante active nécessitant un traitement anticancéreux systémique au cours des 2 dernières années. Les patients présentant une tumeur maligne traitée à visée curative et aucun signe de maladie seront éligibles pour cet essai.
• 3. Traitement systémique antérieur du mélanome, à moins qu'il ne soit administré dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant pour une maladie extracrânienne uniquement, terminé plus de > 6 mois avant l'inscription à cet essai et s'il est administré avec une preuve radiologique de l'absence de métastases cérébrales
• 4. Incapacité de subir une IRM du cerveau
• 5. Maladie leptoméningée définitive. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée équivoque peuvent être inclus dans l'essai après discussion avec le CPI.
• 6. Patientes enceintes ou allaitantes. Les patientes capables de devenir enceintes doivent retourner un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et accepter d'utiliser deux formes de contraception (une forme efficace plus une méthode barrière) [contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif ; dispositif intra-utérin et préservatif ; diaphragme avec gel spermicide et préservatif] ou accepter l'abstinence sexuelle, effective dès la signature du formulaire de consentement, tout au long de l'essai et pendant six mois après tout traitement pour le mélanome, la radiothérapie ou l'immunothérapie, sont considérés comme éligibles.
• 7. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (à moins qu'ils n'acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière ou une abstinence sexuelle efficace dès la première administration de bevacizumab, tout au long de l'essai et pendant six mois après traitement lors de la visite de fin d’essai. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace pendant la même durée (par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme avec gel spermicide ou abstinence sexuelle). Il faut conseiller aux hommes dont la partenaire est enceinte ou allaitante d'utiliser une méthode de contraception barrière pour éviter l'exposition du fœtus ou du nouveau-né. L'abstinence n'est considérée comme une méthode de contraception acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• 8. Hémorragie englobant > 50 % de toute lésion > 10 mm de diamètre (à l'exclusion de l'œdème environnant). Une séquence IRM moderne sensible à la susceptibilité telle que SWI est obligatoire.
• 9. Métastases cérébrales supérieures à 5 cm de diamètre maximal
• 10. Augmentation de la dose de corticostéroïdes pendant 48 heures avant le début du traitement à l'étude OU dose actuelle équivalente à la dexaméthasone > 8 mg par jour
• 11. Chirurgie thoracique ou abdominale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai
• 12. Neurochirurgie dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai
• 13. Actif ou antécédents de maladie auto-immune grave nécessitant un traitement anti-inflammatoire systémique. Les patients atteints de maladies auto-immunes bien contrôlées ne nécessitant pas de traitement anti-inflammatoire systémique peuvent être inclus après consultation du CPI. Les maladies respiratoires auto-immunes graves seront exclues de l'essai.
• 14. Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin
• 15. Nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique concomitant continu (autre que les corticostéroïdes).
• 16. Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement d'essai, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère gastroduodénal, la maladie diverticulaire ou la colite.
• 17. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement d'essai
• 18. Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde dans les 6 mois précédant le début du traitement d'essai
• 19. Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 28 jours suivant le début du traitement d'essai. Les patients présentant des métastases cérébrales hémorragiques ayant été correctement traitées par neurochirurgie ne sont pas exclus selon ce critère mais restent soumis au critère 12 relatif au moment de la neurochirurgie.
• 20. Utilisation actuelle d'un traitement anticoagulant ou thrombolytique à dose complète dans les 10 jours suivant le début du traitement d'essai
• 21. Preuve de diathèses hémorragiques ou de coagulopathie significative
• 22. Antécédents d'hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (TA systolique ≥ 160 mm Hg ou TA diastolique ≥ 100 mm Hg malgré un traitement médical maximal) ; antécédents de crises hypertensives ou d'encéphalopathie hypertensive
• 23. Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV de la NYHA, antécédents d'ischémie cardiaque ou antécédents d'arythmie cardiaque
• 24. Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel ou intention de le faire. La participation simultanée à un essai observationnel est acceptable.
• 25. Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.