Bevacizumab en ICI's + hSRT bij symptomatische melanoom-hersenmetastasen (BETTER)

Inclusiecriteria:

• 1. Histologisch (of cytologisch) bewezen gemetastaseerd melanoom, met radiologisch bevestigde hersenmetastasen.
• 2. Symptomatisch door hersenmetastasen op het moment van inschrijving voor de studie, of hersenmetastasen waarbij corticosteroïden nodig zijn voor de behandeling van neurologische symptomen.
• 3. Intracraniale laesies die vatbaar zijn voor hypogefractioneerde stereotactische radiotherapie. Deze worden gedefinieerd als alle intracraniale melanoomlaesies met een diameter groter of gelijk aan 5 mm, alle intracraniale laesies die symptomen veroorzaken, en alle intracraniale laesies die zich in de welsprekende gebieden van de hersenen bevinden.
• 4. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 - 2
• 5. Tenminste één hersenmetastase moet symptomatisch zijn.
• 6. Laboratoriumtests vereist: Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1 x 109/l Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l Ofwel: Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met geïsoleerde hyperbilirubinemie als gevolg van het syndroom van Gilbert zijn toegestaan.) Of: Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) tenzij verhoogd als gevolg van een tumor, in welk geval tot 5 x ULN toegestaan ​​is Creatinineklaring ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault of MDRD zijn acceptabel)
• 7. Leeftijd ≥ 18 jaar
• 8. In staat om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven (ondertekend en gedateerd), de proeflocatie te bezoeken voor studiebezoeken en in staat te zijn mee te werken aan de behandeling en de follow-up

Uitsluitingscriteria:

• 1. Voorafgaande radiotherapie van de hersenen
• 2. Actieve gelijktijdige maligniteit waarvoor systemische antikankertherapie in de afgelopen 2 jaar nodig was. Patiënten met een maligniteit die curatief zijn behandeld en geen bewijs van ziekte hebben, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• 3. Eerdere systemische therapie voor melanoom, tenzij gegeven in de neoadjuvante of adjuvante setting voor uitsluitend extracraniale ziekte, voltooid meer dan >6 maanden voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek en indien toegediend met radiologisch bewijs van de afwezigheid van hersenmetastasen
• 4. Onvermogen om MRI van de hersenen te ondergaan
• 5. Definitieve leptomeningeale ziekte. Patiënten met twijfelachtige leptomeningeale ziekte kunnen na overleg met CPI aan het onderzoek worden toegevoegd.
• 6. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten vóór inschrijving een negatieve zwangerschapstest in serum of urine terugsturen en akkoord gaan met het gebruik van twee vormen van anticonceptie (één effectieve vorm plus een barrièremethode) [orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom; spiraaltje en condoom; diafragma met zaaddodende gel en condoom] of akkoord gaan met seksuele onthouding, vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier, tijdens de proef en gedurende zes maanden na elke behandeling voor melanoom, radiotherapie of immunotherapie, komen in aanmerking.
• 7. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden (tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door gebruik te maken van een barrièremethode voor anticonceptie of door seksuele onthouding te hanteren vanaf de eerste toediening van bevacizumab, gedurende de gehele studie en gedurende zes maanden daarna behandeling het einde van het proefbezoek. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten ook bereid zijn ervoor te zorgen dat hun partner voor dezelfde duur een effectieve anticonceptiemethode gebruikt (bijvoorbeeld hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium met zaaddodende gel of seksuele onthouding). Mannen met zwangere partners of partners die borstvoeding geven, moet worden geadviseerd om anticonceptie met een barrièremethode te gebruiken om blootstelling van de foetus of pasgeborene te voorkomen. Onthouding wordt alleen als een aanvaardbare anticonceptiemethode beschouwd als dit aansluit bij de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• 8. Bloeding die >50% van elke laesie met een diameter >10 mm omvat (exclusief omringend oedeem). Een moderne gevoeligheidsgevoelige MRI-sequentie zoals SWI is verplicht.
• 9. Hersenmetastasen groter dan 5 cm in maximale diameter
• 10. Verhoging van de dosis corticosteroïden gedurende 48 uur vóór aanvang van de onderzoekstherapie OF huidige dexamethason-equivalente dosis van >8 mg per dag
• 11. Grote thorax- of buikoperatie binnen 28 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling
• 12. Neurochirurgie binnen 14 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling
• 13. Actieve of voorgeschiedenis van ernstige auto-immuunziekte die systemische ontstekingsremmende therapie vereist. Patiënten met goed gecontroleerde auto-immuunziekten die geen systemische ontstekingsremmende therapie nodig hebben, kunnen worden geïncludeerd na overleg met de CPI. Ernstige auto-immuunziekten van de luchtwegen zullen van de studie worden uitgesloten.
• 14. Geschiedenis van inflammatoire darmziekten
• 15. Noodzaak van voortdurende gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (anders dan corticosteroïden).
• 16. Voorgeschiedenis van een intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de proefbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot maagzweren, diverticulaire aandoeningen of colitis.
• 17. Voorgeschiedenis van abdominale of trachea-oesofageale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• 18. Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding binnen 6 maanden vóór aanvang van de proefbehandeling
• 19. Elke bloeding of bloeding van graad ≥3 binnen 28 dagen na aanvang van de proefbehandeling. Patiënten met hemorragische hersenmetastasen die adequaat zijn behandeld met neurochirurgie worden niet uitgesloten op grond van dit criterium, maar blijven onderworpen aan criterium 12 met betrekking tot de timing van neurochirurgie.
• 20. Huidig ​​gebruik van een volledige dosis antistollings- of trombolytische therapie binnen 10 dagen na aanvang van de proefbehandeling
• 21. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie
• 22. Voorgeschiedenis van onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥100 mm Hg ondanks maximale medische therapie); voorgeschiedenis van hypertensieve crises of hypertensieve encefalopathie
• 23. Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte NYHA klasse III/IV, voorgeschiedenis van hartischemie of voorgeschiedenis van hartritmestoornissen
• 24. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of het voornemen daartoe. Gelijktijdige deelname aan een observationeel onderzoek is aanvaardbaar.
• 25. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt geen goede kandidaat voor de klinische proef zou maken.