Бевацизумаб и ICI + hSRT при симптоматических метастазах меланомы в головной мозг (BETTER)

Критерии включения:

• 1. Гистологически (или цитологически) подтвержденная метастатическая меланома с рентгенологически подтвержденными метастазами в головной мозг.
• 2. Симптоматика метастазов в головной мозг на момент включения в исследование или метастазов в головной мозг, требующих применения кортикостероидов для лечения неврологических симптомов.
• 3. Внутричерепные поражения, поддающиеся гипофракционированной стереотаксической лучевой терапии. К ним относятся все внутричерепные поражения меланомы диаметром более или равные 5 мм, все внутричерепные поражения, вызывающие симптомы, и все внутричерепные поражения, расположенные в выраженных областях мозга.
• 4. Статус работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0–2.
• 5. По крайней мере один метастаз в головной мозг должен быть симптоматическим.
• 6. Необходимые лабораторные анализы: Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 x 109/л. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л. Либо: Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (Пациенты с изолированным допускается гипербилирубинемия вследствие синдрома Жильбера.) Или: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x (ВГН), если их повышение не связано с опухолью, в этом случае допустимо повышение до 5 x ВГН. Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (допускаются Кокрофт-Голт или MDRD).
• 7. Возраст ≥ 18 лет.
• 8. Способен предоставить информированное письменное согласие (подписанное и датированное), посетить место проведения исследования для учебных визитов и быть способным сотрудничать в лечении и последующем наблюдении.

Критерий исключения:

• 1. Предварительная лучевая терапия головного мозга
• 2. Активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее системной противораковой терапии в течение последних 2 лет. В этом исследовании будут участвовать пациенты с любыми злокачественными новообразованиями, лечение которых проводится с целью лечения, и при отсутствии признаков заболевания.
• 3. Предыдущая системная терапия меланомы, за исключением случаев, когда она проводилась в неоадъювантной или адъювантной терапии только по поводу экстракраниальных заболеваний, завершена более чем за 6 месяцев до включения в это исследование и если ее назначение проводилось при рентгенологическом подтверждении отсутствия метастазов в головной мозг.
• 4. Невозможность пройти МРТ головного мозга.
• 5. Окончательное лептоменингеальное заболевание. Пациенты с сомнительной лептоменингеальной болезнью могут быть включены в исследование после обсуждения с CPI.
• 6. Пациентки женского пола, беременные или кормящие грудью. Пациентки, способные забеременеть, должны сдать отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче перед включением в программу и согласиться на использование двух форм контрацепции (одна эффективная форма плюс барьерный метод) [оральная, инъекционная или имплантированная гормональная контрацепция и презерватив; внутриматочная спираль и презерватив; диафрагма со спермицидным гелем и презервативом] или согласие на сексуальное воздержание, вступающее в силу с момента подписания формы согласия, на протяжении всего исследования и в течение шести месяцев после любого лечения меланомы, лучевой терапии или иммунотерапии, считаются подходящими.
• 7. Пациенты мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста (если они не согласны принять меры по недопущению зачатия детей путем использования барьерного метода контрацепции или сексуального воздержания, эффективного с момента первого введения бевацизумаба, на протяжении всего исследования и в течение шести месяцев после него). лечение визит в конце исследования. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, также должны быть готовы обеспечить, чтобы их партнерша использовала эффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности (например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидным гелем или половое воздержание). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции для предотвращения воздействия на плод или новорожденного. Воздержание считается приемлемым методом контрацепции только в том случае, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни участницы. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются приемлемыми методами контрацепции.
• 8. Кровоизлияние, охватывающее >50% любого поражения диаметром >10 мм (исключая окружающий отек). Обязательна современная последовательность МРТ, чувствительная к чувствительности, такая как SWI.
• 9. Метастазы в головной мозг более 5 см в максимальном диаметре.
• 10. Увеличение дозы кортикостероидов за 48 часов до начала исследуемой терапии ИЛИ текущая доза, эквивалентная дексаметазону, > 8 мг в день.
• 11. Крупная торакальная или абдоминальная операция в течение 28 дней до начала пробного лечения.
• 12. Нейрохирургия в течение 14 дней до начала пробного лечения.
• 13. Активное или тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системной противовоспалительной терапии. Пациенты с хорошо контролируемыми аутоиммунными заболеваниями, не требующими системной противовоспалительной терапии, могут быть включены после консультации с CPI. Тяжелое аутоиммунное респираторное заболевание будет исключено из исследования.
• 14. В анамнезе воспалительные заболевания кишечника.
• 15. Необходимость проведения параллельной системной иммуносупрессивной терапии (кроме кортикостероидов).
• 16. Внутрибрюшной воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до начала пробного лечения, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулярную болезнь или колит.
• 17. Наличие в анамнезе брюшного или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала пробного лечения.
• 18. Кишечная непроходимость в анамнезе и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионное заболевание, связанное с основным заболеванием, или потребность в регулярной парентеральной гидратации, парентеральном питании или зондовом питании в течение 6 месяцев до начала пробного лечения.
• 19. Любое кровотечение или кровотечение степени ≥3 в течение 28 дней после начала исследования. Пациенты с геморрагическими метастазами в головной мозг, прошедшие адекватное нейрохирургическое лечение, не исключаются по этому критерию, но по-прежнему подлежат критерию 12, касающемуся сроков нейрохирургического вмешательства.
• 20. Текущее использование полных доз антикоагулянтов или тромболитической терапии в течение 10 дней после начала пробного лечения.
• 21. Признаки кровоточащих диатезов или значительной коагулопатии.
• 22. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия в анамнезе (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на максимальную медикаментозную терапию); предшествующая история гипертонических кризов или гипертонической энцефалопатии
• 23. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, предшествующие заболевания сердца III/IV класса по NYHA, ишемия сердца в анамнезе или сердечная аритмия в анамнезе.
• 24. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании или намерение сделать это. Допускается одновременное участие в обсервационном исследовании.
• 25. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.