Bevacizumab a ICI + hSRT u symptomatických metastáz melanomu v mozku (BETTER)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Histologicky (nebo cytologicky) prokázaný metastatický melanom, s radiologicky potvrzenými metastázami v mozku.
• 2. Symptomatické z mozkových metastáz v době zařazení do studie nebo mozkové metastázy, které vyžadují kortikosteroidy pro zvládnutí neurologických symptomů.
• 3. Intrakraniální léze přístupné hypofrakcionované stereotaktické radioterapii. Ty jsou definovány jako všechny intrakraniální melanomové léze větší nebo rovné 5 mm v průměru, všechny intrakraniální léze, které způsobují symptomy, a všechny intrakraniální léze lokalizované ve výmluvných oblastech mozku.
• 4. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 - 2
• 5. Alespoň jedna mozková metastáza musí být symptomatická.
• 6. Požadované laboratorní testy: Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 x 109/L Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L Buď: Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (Pacienti hyperbilirubinémie v důsledku Gilbertova syndromu jsou povoleny.) Nebo: Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x (ULN), pokud není zvýšena kvůli nádoru, v takovém případě je přípustná až 5 x ULN Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault nebo MDRD jsou přijatelné)
• 7. Věk ≥ 18 let
• 8. Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas (podepsaný a datovaný), účastnit se studijních návštěv na místě studie a být schopen spolupracovat s léčbou a sledováním

Kritéria vyloučení:

• 1. Předchozí radioterapie mozku
• 2. Aktivní souběžná malignita vyžadující systémovou protinádorovou léčbu během posledních 2 let. Do této studie budou vhodní pacienti s jakoukoli malignitou, kteří jsou léčeni s kurativním záměrem a bez známek onemocnění.
• 3. Předchozí systémová léčba melanomu, pokud nebyla podávána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě pouze pro extrakraniální onemocnění, dokončená více než 6 měsíců před zařazením do této studie a byla-li podávána s radiologickým důkazem nepřítomnosti mozkových metastáz
• 4. Neschopnost podstoupit MRI mozku
• 5. Definitivní leptomeningeální onemocnění. Pacienti s nejednoznačným leptomeningeálním onemocněním mohou být zařazeni do studie po diskusi s CPI.
• 6. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Pacientky, které mohou otěhotnět, musí před zařazením vrátit negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce (jedna účinná forma plus bariérová metoda) [perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom; nitroděložní tělísko a kondom; bránice se spermicidním gelem a kondomem] nebo souhlasit se sexuální abstinencí, účinnou od podpisu formuláře souhlasu, po celou dobu studie a po dobu šesti měsíců po jakékoli léčbě melanomu, radioterapii nebo imunoterapii.
• 7. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti pomocí bariérové ​​metody antikoncepce nebo se sexuální abstinencí účinnou od prvního podání bevacizumabu, během studie a šest měsíců poté ošetření návštěvou na konci pokusu. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být také ochotni zajistit, aby jejich partnerka používala stejně dlouhou dobu účinnou metodu antikoncepce, např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidním gelem nebo sexuální abstinenci). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce, aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence. Abstinence je považována za přijatelnou metodu antikoncepce pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• 8. Krvácení zahrnující > 50 % jakékoli léze o průměru > 10 mm (s výjimkou okolního edému). Moderní MRI sekvence citlivá na citlivost, jako je SWI, je povinná.
• 9. Mozkové metastázy větší než 5 cm v maximálním průměru
• 10. Zvyšování dávky kortikosteroidů po dobu 48 hodin před zahájením studijní terapie NEBO současná dávka ekvivalentní dexametazonu >8 mg denně
• 11. Velká hrudní nebo břišní operace během 28 dnů před zahájením zkušební léčby
• 12. Neurochirurgie do 14 dnů před zahájením zkušební léčby
• 13. Aktivní nebo v anamnéze závažné autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou protizánětlivou léčbu. Pacienti s dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním nevyžadujícím systémovou protizánětlivou léčbu mohou být zařazeni po konzultaci s CPI. Těžké autoimunitní respirační onemocnění bude ze studie vyloučeno.
• 14. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze
• 15. Požadavek na pokračující souběžnou systémovou imunosupresivní léčbu (jinou než kortikosteroidy).
• 16. Anamnéza nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby, včetně mimo jiné peptického vředového onemocnění, divertikulární choroby nebo kolitidy.
• 17. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby
• 18. Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinických známek nebo symptomů gastrointestinální obstrukce včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby
• 19. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda stupně ≥3 během 28 dnů od zahájení zkušební léčby. Pacienti s hemoragickými mozkovými metastázami, kteří byli adekvátně léčeni neurochirurgií, nejsou z tohoto kritéria vyloučeni, ale nadále podléhají kritériu 12 týkajícímu se načasování neurochirurgie.
• 20. Současné užívání plné dávky antikoagulační nebo trombolytické léčby do 10 dnů od zahájení zkušební léčby
• 21. Průkaz krvácivých diatéz nebo významné koagulopatie
• 22. Anamnéza nedostatečně kontrolované arteriální hypertenze (systolický TK ≥160 mm Hg nebo diastolický TK ≥100 mm Hg navzdory maximální medikamentózní terapii); předchozí anamnéza hypertenzních krizí nebo hypertenzní encefalopatie
• 23. Současné městnavé srdeční selhání, srdeční onemocnění NYHA třídy III/IV v anamnéze, srdeční ischemie v anamnéze nebo srdeční arytmie v anamnéze
• 24. Souběžná účast v jiném intervenčním klinickém hodnocení nebo záměr tak učinit. Souběžná účast v observační studii je přijatelná.
• 25. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího nedělal z pacienta dobrého kandidáta pro klinickou studii.