Bevacizumab e ICI + hSRT nelle metastasi cerebrali del melanoma sintomatico (BETTER)

Criterio di inclusione:

• 1. Melanoma metastatico accertato istologicamente (o citologicamente), con metastasi cerebrali confermate radiologicamente.
• 2.Sintomatico da metastasi cerebrali al momento dell'arruolamento nello studio o metastasi cerebrali che richiedono corticosteroidi per la gestione dei sintomi neurologici.
• 3. Lesioni intracraniche trattabili con radioterapia stereotassica ipofrazionata. Sono definite come tutte le lesioni del melanoma intracranico di diametro maggiore o uguale a 5 mm, tutte le lesioni intracraniche che causano sintomi e tutte le lesioni intracraniche localizzate nelle aree eloquenti del cervello.
• 4. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 - 2
• 5. Almeno una metastasi cerebrale deve essere sintomatica.
• 6. Esami di laboratorio richiesti: Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1 x 109/L Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L Oppure: Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (Pazienti con è consentita l'iperbilirubinemia dovuta alla sindrome di Gilbert.) Oppure: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentata a causa del tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (sono accettabili Cockcroft-Gault o MDRD)
• 7. Età ≥ 18 anni
• 8. In grado di fornire il consenso scritto informato (firmato e datato), partecipare al sito di sperimentazione per le visite di studio ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up

Criteri di esclusione:

• 1. Precedente radioterapia al cervello
• 2. Tumori maligni concomitanti attivi che richiedono terapia antitumorale sistemica negli ultimi 2 anni. Saranno ammessi a partecipare a questo studio i pazienti affetti da qualsiasi tumore maligno trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia.
• 3. Precedente terapia sistemica per il melanoma, a meno che non somministrata in ambito neoadiuvante o adiuvante solo per la malattia extracranica, completata più di 6 mesi prima dell'arruolamento in questo studio e se somministrata con prova radiologica dell'assenza di metastasi cerebrali
• 4. Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale
• 5. Malattia leptomeningea definitiva. I pazienti con malattia leptomeningea dubbia possono essere inclusi nello studio dopo averne discusso con CPI.
• 6. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le pazienti che sono in grado di rimanere incinte devono restituire un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare due forme di contraccezione (una forma efficace più un metodo di barriera) [contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo; dispositivo intrauterino e preservativo; diaframma con gel spermicida e preservativo] o il consenso all'astinenza sessuale, effettivo dalla firma del modulo di consenso, durante tutta la sperimentazione e per sei mesi dopo qualsiasi trattamento per melanoma, radioterapia o immunoterapia, sono considerati idonei.
• 7. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure per non generare figli utilizzando un metodo contraccettivo di barriera o per l'astinenza sessuale efficace dalla prima somministrazione di bevacizumab, durante lo studio e per i sei mesi successivi dopo trattamento alla visita di fine studio. Gli uomini con partner in età fertile devono inoltre essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo contraccettivo efficace per la stessa durata (ad esempio contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere informati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per prevenire l'esposizione del feto o del neonato. L'astinenza è considerata un metodo contraccettivo accettabile solo quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L’astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• 8. Emorragia che comprende >50% di qualsiasi lesione di diametro >10 mm (escluso l'edema circostante). Una moderna sequenza MRI sensibile alla sensibilità come la SWI è obbligatoria.
• 9. Metastasi cerebrali superiori a 5 cm di diametro massimo
• 10. Aumento della dose di corticosteroidi per 48 ore prima dell'inizio della terapia in studio OPPURE attuale dose equivalente a desametasone >8 mg al giorno
• 11. Intervento chirurgico maggiore toracico o addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• 12.Intervento neurochirurgico entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova
• 13. Malattia autoimmune grave attiva o pregressa che richiede terapia antinfiammatoria sistemica. I pazienti con malattie autoimmuni ben controllate che non necessitano di terapia antinfiammatoria sistemica possono essere inclusi previa consultazione con il CPI. Le gravi malattie respiratorie autoimmuni saranno escluse dallo studio.
• 14. Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale
• 15. Necessità di terapia immunosoppressiva sistemica concomitante in corso (diversa dai corticosteroidi).
• 16. Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento di prova, incluso ma non limitato a ulcera peptica, malattia diverticolare o colite.
• 17. Storia di fistola addominale o trachea-esofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• 18. Storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di prova
• 19. Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento di Grado ≥ 3 entro 28 giorni dall’inizio del trattamento dello studio. I pazienti che presentano metastasi cerebrali emorragiche che sono stati adeguatamente trattati con neurochirurgia non sono esclusi da questo criterio ma rimangono soggetti al criterio 12 relativo alla tempistica dell'intervento neurochirurgico.
• 20. Uso attuale di terapia anticoagulante a dose piena o terapia trombolitica entro 10 giorni dall'inizio del trattamento sperimentale
• 21. Evidenza di diatesi emorragiche o coagulopatia significativa
• 22. Storia di ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (pressione sistolica ≥ 160 mm Hg o pressione diastolica ≥ 100 mm Hg nonostante la terapia medica massimale); storia pregressa di crisi ipertensive o di encefalopatia ipertensiva
• 23. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia pregressa di malattia cardiaca di classe III/IV NYHA, storia pregressa di ischemia cardiaca o storia pregressa di aritmia cardiaca
• 24. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico o intenzione di farlo. La partecipazione simultanea a uno studio osservazionale è accettabile.
• 25.Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.