Bevacizumab og ICI'er + hSRT i symptomatisk melanom hjernemetastaser (BETTER)

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk (eller cytologisk) dokumenteret metastatisk melanom, med radiologisk bekræftede hjernemetastaser.
• 2. Symptomatisk fra hjernemetastaser på tidspunktet for studietilmelding, eller hjernemetastaser, der kræver kortikosteroider til håndtering af neurologiske symptomer.
• 3. Intrakranielle læsioner, der er modtagelige for hypofraktioneret stereotaktisk strålebehandling. Disse er defineret som alle intrakranielle melanomlæsioner større eller lig med 5 mm i diameter, alle intrakranielle læsioner, der forårsager symptomer, og alle intrakranielle læsioner lokaliseret i de veltalende områder af hjernen.
• 4. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 - 2
• 5. Mindst én hjernemetastase skal være symptomatisk.
• 6. Påkrævet laboratorieundersøgelser: Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal ≥ 1 x 109/L Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L Enten: Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (isolerede grænseværdier) hyperbilirubinæmi på grund af Gilberts syndrom er tilladt.) Eller: Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), medmindre forhøjet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault eller MDRD er acceptable)
• 7. Alder ≥ 18 år
• 8. Kunne give informeret skriftligt samtykke (underskrevet og dateret), deltage i forsøgsstedet for studiebesøg og være i stand til at samarbejde med behandling og opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• 1. Forudgående strålebehandling til hjernen
• 2. Aktiv samtidig malignitet, der kræver systemisk anti-cancerterapi inden for de sidste 2 år. Patienter med enhver malignitet behandlet med helbredende hensigt og ingen tegn på sygdom vil være berettiget til dette forsøg.
• 3. Forudgående systemisk behandling for melanom, medmindre den er givet i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser kun for ekstrakraniel sygdom, afsluttet mere end >6 måneder før optagelse i dette forsøg, og hvis det administreres med radiologisk bevis for fravær af hjernemetastaser
• 4. Manglende evne til at gennemgå MR af hjernen
• 5. Definitiv leptomeningeal sygdom. Patienter med tvetydig leptomeningeal sygdom kan inkluderes i forsøget efter drøftelse med CPI.
• 6. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende. Patienter, der er i stand til at blive gravide, skal returnere en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og acceptere at bruge to former for prævention (en effektiv form plus en barrieremetode) [oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom; intra-uterin enhed og kondom; mellemgulv med sæddræbende gel og kondom] eller acceptere seksuel afholdenhed, effektiv fra underskrivelse af samtykkeerklæringen, under hele forsøget og i seks måneder efter enhver behandling for melanom, strålebehandling eller immunterapi, betragtes som kvalificerede.
• 7. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at få børn ved at bruge en barrieremetode til prævention eller seksuel afholdenhed, der er effektiv fra den første administration af bevacizumab, under hele forsøget og i seks måneder efter behandling ved afslutningen af ​​forsøget. Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal også være villige til at sikre, at deres partner bruger en effektiv præventionsmetode i samme varighed, f.eks. hormonel prævention, intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende gel eller seksuel afholdenhed). Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge prævention med barrieremetode for at forhindre eksponering af fosteret eller det nyfødte barn. Afholdenhed anses kun for at være en acceptabel præventionsmetode, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• 8. Blødning omfattende >50 % af enhver læsion, der er >10 mm i diameter (eksklusive omgivende ødem). En moderne modtagelighedsfølsom MR-sekvens såsom SWI er obligatorisk.
• 9. Hjernemetastaser større end 5 cm i maksimal diameter
• 10. Forøgelse af kortikosteroiddosis i 48 timer før påbegyndelse af studiebehandling ELLER nuværende dexamethasonækvivalent dosis på >8 mg pr.
• 11. Større thorax- eller abdominalkirurgi inden for 28 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling
• 12. Neurokirurgi inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling
• 13. Aktiv eller historie med alvorlig autoimmun sygdom, der kræver systemisk antiinflammatorisk behandling. Patienter med velkontrollerede autoimmune sygdomme, der ikke kræver systemisk antiinflammatorisk behandling, kan inkluderes efter samråd med CPI. Alvorlig autoimmun luftvejssygdom vil blive udelukket fra forsøget.
• 14. Historie om inflammatorisk tarmsygdom
• 15. Krav om igangværende samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (bortset fra kortikosteroider).
• 16. Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før påbegyndelse af forsøgsbehandling, inklusive men ikke begrænset til mavesår, divertikulær sygdom eller colitis.
• 17. Anamnese med abdominal eller trachea-øsofageal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af forsøgsbehandling
• 18. Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion, herunder subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring inden for 6 måneder før påbegyndelse af forsøgsbehandling
• 19. Enhver grad ≥3 blødning eller blødning inden for 28 dage efter påbegyndelse af forsøgsbehandling. Patienter med hæmoragiske hjernemetastaser, der er blevet tilstrækkeligt behandlet med neurokirurgi, er ikke udelukket under dette kriterium, men forbliver underlagt kriterium 12 vedrørende timing af neurokirurgi.
• 20. Nuværende brug af fulddosis antikoagulation eller trombolytisk behandling inden for 10 dage efter påbegyndelse af forsøgsbehandling
• 21. Bevis på blødende diateser eller signifikant koagulopati
• 22. Anamnese med utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (systolisk BP ≥160 mm Hg eller diastolisk BP ≥100 mm Hg trods maksimal medicinsk behandling); tidligere hypertensive kriser eller hypertensiv encefalopati
• 23. Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere historie med NYHA klasse III/IV hjertesygdom, tidligere hjerteiskæmi eller tidligere hjertearytmi
• 24. Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg eller intention om at gøre det. Samtidig deltagelse i et observationsforsøg er acceptabelt.
• 25. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.