Bevacizumab und ICIs + hSRT bei symptomatischen Melanom-Hirnmetastasen (BETTER)

Einschlusskriterien:

• 1. Histologisch (oder zytologisch) nachgewiesenes metastasiertes Melanom mit radiologisch bestätigten Hirnmetastasen.
• 2. Symptome aufgrund von Hirnmetastasen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung oder Hirnmetastasen, die Kortikosteroide zur Behandlung neurologischer Symptome erfordern.
• 3. Intrakranielle Läsionen, die einer hypofraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie zugänglich sind. Diese sind definiert als alle intrakraniellen Melanomläsionen mit einem Durchmesser von mindestens 5 mm, alle intrakraniellen Läsionen, die Symptome verursachen, und alle intrakraniellen Läsionen, die sich in den eloquenten Bereichen des Gehirns befinden.
• 4. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 - 2
• 5. Mindestens eine Hirnmetastase muss symptomatisch sein.
• 6. Erforderliche Labortests: Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 x 109/L Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L Entweder: Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit isoliertem Hyperbilirubinämie aufgrund des Gilbert-Syndroms sind zulässig.) Oder: Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), sofern nicht aufgrund eines Tumors erhöht; in diesem Fall ist bis zu 5 x ULN zulässig. Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault oder MDRD sind akzeptabel)
• 7. Alter ≥ 18 Jahre
• 8. Kann eine informierte schriftliche Einwilligung (unterzeichnet und datiert) abgeben, das Prüfzentrum für Studienbesuche besuchen und in der Lage sein, bei der Behandlung und Nachsorge mitzuarbeiten

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorherige Strahlentherapie des Gehirns
• 2. Aktive gleichzeitige maligne Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Krebstherapie erfordert. Patienten mit bösartigen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden und keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen, kommen für diese Studie in Frage.
• 3. Vorherige systemische Therapie des Melanoms, sofern nicht im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting nur für extrakranielle Erkrankungen verabreicht, mehr als >6 Monate vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen und wenn bei der Verabreichung ein radiologischer Nachweis des Fehlens von Hirnmetastasen vorliegt
• 4. Unfähigkeit, sich einer MRT des Gehirns zu unterziehen
• 5. Definitive leptomeningeale Erkrankung. Patienten mit einer unklaren leptomeningealen Erkrankung können nach Rücksprache mit CPI in die Studie aufgenommen werden.
• 6. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen. Patientinnen, die schwanger werden können, müssen vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorlegen und sich bereit erklären, zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (eine wirksame Form plus eine Barrieremethode) [orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom; Intrauterinpessar und Kondom; Zwerchfell mit Spermizidgel und Kondom] oder einer sexuellen Abstinenz zustimmen, die ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für sechs Monate nach einer Melanombehandlung, Strahlentherapie oder Immuntherapie wirksam ist, gelten als förderfähig.
• 7. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden oder sexuelle Abstinenz anwenden, die ab der ersten Verabreichung von Bevacizumab, während der gesamten Studie und für sechs Monate danach wirksam ist Behandlung der Abschlussbesuch. Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen außerdem bereit sein, dafür zu sorgen, dass ihr Partner für die gleiche Dauer eine wirksame Verhütungsmethode anwendet (z. B. hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizidgel oder sexuelle Abstinenz). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss empfohlen werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu verhindern. Abstinenz gilt nur dann als akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil der Teilnehmerin vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• 8. Blutung, die >50 % aller Läsionen mit einem Durchmesser von >10 mm umfasst (ausgenommen umgebende Ödeme). Eine moderne anfälligkeitssensitive MRT-Sequenz wie SWI ist zwingend erforderlich.
• 9. Hirnmetastasen mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 5 cm
• 10. Erhöhung der Kortikosteroiddosis für 48 Stunden vor Beginn der Studientherapie ODER aktuelle Dexamethason-äquivalente Dosis von >8 mg pro Tag
• 11. Größere Brust- oder Bauchoperationen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Probebehandlung
• 12. Neurochirurgie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Probebehandlung
• 13. Aktive oder schwere Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die eine systemische entzündungshemmende Therapie erfordert. Patienten mit gut kontrollierten Autoimmunerkrankungen, die keine systemische entzündungshemmende Therapie erfordern, können nach Rücksprache mit dem CPI eingeschlossen werden. Schwere autoimmune Atemwegserkrankungen werden von der Studie ausgeschlossen.
• 14. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung
• 15. Erfordernis einer fortlaufenden gleichzeitigen systemischen immunsuppressiven Therapie (außer Kortikosteroiden).
• 16. Vorgeschichte eines intraabdominalen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikelerkrankungen oder Kolitis.
• 17. Vorgeschichte einer Bauch- oder Luftröhren-Ösophagus-Fistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Probebehandlung
• 18.Anamnese eines Darmverschlusses und/oder klinischer Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses, einschließlich subokklusiver Erkrankungen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder der Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Probebehandlung
• 19. Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis Grad ≥3 innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit hämorrhagischen Hirnmetastasen, die angemessen neurochirurgisch behandelt wurden, werden von diesem Kriterium nicht ausgeschlossen, unterliegen jedoch weiterhin Kriterium 12 bezüglich des Zeitpunkts der Neurochirurgie.
• 20. Aktuelle Anwendung einer Antikoagulations- oder Thrombolysetherapie in voller Dosis innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• 21. Hinweise auf Blutungsdiathesen oder eine signifikante Koagulopathie
• 22. Vorgeschichte einer unzureichend kontrollierten arteriellen Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg trotz maximaler medikamentöser Therapie); Vorgeschichte von hypertensiven Krisen oder hypertensiver Enzephalopathie
• 23. Gleichzeitige Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der NYHA-Klasse III/IV, Vorgeschichte einer kardialen Ischämie oder Vorgeschichte einer Herzrhythmusstörung
• 24. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Absicht dazu. Die gleichzeitige Teilnahme an einer Beobachtungsstudie ist akzeptabel.
• 25.Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.