Bevacizumab e ICI + hSRT en metástasis cerebrales de melanoma sintomático (BETTER)

Criterios de inclusión:

• 1. Melanoma metastásico comprobado histológicamente (o citológicamente), con metástasis cerebrales confirmadas radiológicamente.
• 2. Sintomático de metástasis cerebrales en el momento de la inscripción al estudio, o metástasis cerebrales que requieren corticosteroides para el tratamiento de los síntomas neurológicos.
• 3. Lesiones intracraneales susceptibles de radioterapia estereotáxica hipofraccionada. Se definen como todas las lesiones de melanoma intracraneal mayores o iguales a 5 mm de diámetro, todas las lesiones intracraneales que causan síntomas y todas las lesiones intracraneales ubicadas en las áreas elocuentes del cerebro.
• 4. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 - 2
• 5. Al menos una metástasis cerebral debe ser sintomática.
• 6. Pruebas de laboratorio requeridas: Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 x 109/L Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L Cualquiera: Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (Pacientes con se permiten hiperbilirrubinemia debida al síndrome de Gilbert). O: Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (LSN) a menos que esté elevado debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x LSN Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault o MDRD son aceptables)
• 7. Edad ≥ 18 años
• 8. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito (firmado y fechado), asistir al sitio del ensayo para las visitas del estudio y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• 1. Radioterapia previa al cerebro
• 2. Neoplasia maligna activa concurrente que requiera terapia anticancerígena sistémica en los últimos 2 años. Los pacientes con cualquier neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad serán elegibles para este ensayo.
• 3. Terapia sistémica previa para el melanoma, a menos que se administre en el entorno neoadyuvante o adyuvante solo para enfermedad extracraneal, completada más de 6 meses antes de la inscripción en este ensayo y si se administra con prueba radiológica de ausencia de metástasis cerebrales.
• 4. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética del cerebro.
• 5. Enfermedad leptomeníngea definitiva. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea equívoca pueden incluirse en el ensayo después de discutirlo con el CPI.
• 6. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las pacientes que puedan quedar embarazadas deben presentar una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y aceptar utilizar dos formas de anticoncepción (una forma eficaz más un método de barrera) [anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón; dispositivo intrauterino y condón; diafragma con gel espermicida y condón] o aceptar la abstinencia sexual, efectiva desde la firma del formulario de consentimiento, durante todo el ensayo y durante seis meses después de cualquier tratamiento para el melanoma, radioterapia o inmunoterapia, se consideran elegibles.
• 7. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de un método anticonceptivo de barrera o de abstinencia sexual eficaz desde la primera administración de bevacizumab, durante todo el ensayo y durante los seis meses posteriores a tratamiento la visita de final del ensayo. Los hombres con parejas en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante el mismo período (por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera para evitar la exposición del feto o del recién nacido. La abstinencia solo se considera un método anticonceptivo aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• 8. Hemorragia que abarca >50% de cualquier lesión que tenga >10 mm de diámetro (excluyendo el edema circundante). Es obligatoria una secuencia de resonancia magnética moderna sensible a la susceptibilidad, como la SWI.
• 9. Metástasis cerebrales de más de 5 cm de diámetro máximo.
• 10. Aumento de la dosis de corticosteroides durante 48 horas antes del inicio de la terapia del estudio O dosis actual equivalente de dexametasona de >8 mg por día
• 11. Cirugía mayor torácica o abdominal dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• 12. Neurocirugía dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• 13. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune grave que requiera terapia antiinflamatoria sistémica. Los pacientes con enfermedades autoinmunes bien controladas que no requieran terapia antiinflamatoria sistémica pueden incluirse después de consultar con el CPI. Se excluirá del ensayo la enfermedad respiratoria autoinmune grave.
• 14. Historia de enfermedad inflamatoria intestinal.
• 15. Requisito de terapia inmunosupresora sistémica concurrente (distinta de los corticosteroides).
• 16. Historial de proceso inflamatorio intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de prueba, que incluye, entre otros, úlcera péptica, enfermedad diverticular o colitis.
• 17. Historia de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• 18. Historial de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• 19. Cualquier evento de hemorragia o sangrado de grado ≥3 dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del ensayo. Los pacientes que presentan metástasis cerebrales hemorrágicas que han sido tratados adecuadamente con neurocirugía no están excluidos según este criterio, pero siguen sujetos al criterio 12 relacionado con el momento de la neurocirugía.
• 20. Uso actual de anticoagulación en dosis completa o terapia trombolítica dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• 21. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
• 22. Historia de hipertensión arterial controlada inadecuadamente (PA sistólica ≥160 mm Hg o PA diastólica ≥100 mm Hg a pesar del tratamiento médico máximo); Historia previa de crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.
• 23. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca clase III/IV de la NYHA, antecedentes de isquemia cardíaca o antecedentes de arritmia cardíaca.
• 24. Participación concurrente en otro ensayo clínico intervencionista o intención de hacerlo. Es aceptable la participación simultánea en un ensayo observacional.
• 25. Cualquier otra condición que en opinión del Investigador no convierta al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.