Bevacizumabe e ICIs + hSRT em metástases cerebrais de melanoma sintomático (BETTER)

Critério de inclusão:

• 1. Melanoma metastático comprovado histologicamente (ou citologicamente), com metástases cerebrais confirmadas radiologicamente.
• 2. Sintomático de metástases cerebrais no momento da inscrição no estudo, ou metástases cerebrais que requerem corticosteróides para o tratamento dos sintomas neurológicos.
• 3. Lesões intracranianas passíveis de radioterapia estereotáxica hipofracionada. Estas são definidas como todas as lesões de melanoma intracraniano maiores ou iguais a 5 mm de diâmetro, todas as lesões intracranianas que causam sintomas e todas as lesões intracranianas localizadas nas áreas eloquentes do cérebro.
• 4. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 a 2
• 5. Pelo menos uma metástase cerebral deve ser sintomática.
• 6. Exames laboratoriais necessários: Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L Ou: Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (Pacientes com hiperbilirrubinemia devido à síndrome de Gilbert são permitidas.) Ou: Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), a menos que aumentado devido a tumor, caso em que até 5 x LSN é permitido. Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault ou MDRD são aceitáveis)
• 7. Idade ≥ 18 anos
• 8. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito (assinado e datado), comparecer ao local do estudo para visitas de estudo e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento

Critério de exclusão:

• 1. Radioterapia prévia no cérebro
• 2. Malignidade concomitante ativa que requer terapia anticâncer sistêmica nos últimos 2 anos. Pacientes com qualquer malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença serão elegíveis para este estudo.
• 3. Terapia sistêmica prévia para melanoma, a menos que seja administrada em ambiente neoadjuvante ou adjuvante apenas para doença extracraniana, concluída mais de >6 meses antes da inscrição neste estudo e se administrada com prova radiológica da ausência de metástases cerebrais
• 4. Incapacidade de realizar ressonância magnética do cérebro
• 5. Doença leptomeníngea definitiva. Pacientes com doença leptomeníngea duvidosa podem ser incluídos no estudo após discussão com o CPI.
• 6. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Pacientes que podem engravidar devem retornar um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordar em usar duas formas de contracepção (uma forma eficaz mais um método de barreira) [contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo; dispositivo intrauterino e preservativo; diafragma com gel espermicida e preservativo] ou concordar com a abstinência sexual, a partir da assinatura do termo de consentimento, durante todo o estudo e por seis meses após qualquer tratamento para melanoma, radioterapia ou imunoterapia, são considerados elegíveis.
• 7. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando um método contraceptivo de barreira ou para a abstinência sexual eficaz desde a primeira administração de bevacizumabe, durante todo o ensaio e por seis meses depois após tratamento na visita de final do ensaio. Homens com parceiras com potencial para engravidar também devem estar dispostos a garantir que suas parceiras usem um método contraceptivo eficaz pelo mesmo período (por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar métodos contraceptivos de barreira para evitar a exposição do feto ou do recém-nascido. A abstinência só é considerada um método contraceptivo aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• 8. Hemorragia abrangendo >50% de qualquer lesão com >10 mm de diâmetro (excluindo edema circundante). Uma sequência moderna de ressonância magnética sensível à suscetibilidade, como SWI, é obrigatória.
• 9. Metástases cerebrais maiores que 5 cm de diâmetro máximo
• 10. Aumento da dose de corticosteroide por 48 horas antes do início da terapia do estudo OU dose atual equivalente à dexametasona de> 8 mg por dia
• 11. Cirurgia torácica ou abdominal de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento experimental
• 12. Neurocirurgia nos 14 dias anteriores ao início do tratamento experimental
• 13. Ativa ou história de doença autoimune grave que requer terapia antiinflamatória sistêmica. Pacientes com doenças autoimunes bem controladas que não necessitem de terapia antiinflamatória sistêmica poderão ser incluídos após consulta à CPI. Doença respiratória autoimune grave será excluída do estudo.
• 14. História de doença inflamatória intestinal
• 15. Necessidade de terapia imunossupressora sistêmica concomitante contínua (exceto corticosteróides).
• 16. História de processo inflamatório intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento experimental, incluindo, mas não se limitando a úlcera péptica, doença diverticular ou colite.
• 17. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento experimental
• 18. História de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento experimental
• 19. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico de Grau ≥3 dentro de 28 dias após o início do tratamento experimental. Os pacientes que apresentam metástases cerebrais hemorrágicas que foram adequadamente tratados com neurocirurgia não são excluídos sob este critério, mas permanecem sujeitos ao critério 12 relativo ao momento da neurocirurgia.
• 20. Uso atual de anticoagulação em dose completa ou terapia trombolítica dentro de 10 dias após o início do tratamento experimental
• 21. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa
• 22. História de hipertensão arterial inadequadamente controlada (PA sistólica ≥160 mm Hg ou PA diastólica ≥100 mm Hg apesar da terapia médica máxima); história prévia de crises hipertensivas ou encefalopatia hipertensiva
• 23. Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, história prévia de doença cardíaca classe III/IV da NYHA, história prévia de isquemia cardíaca ou história prévia de arritmia cardíaca
• 24.Participação simultânea em outro ensaio clínico intervencionista ou intenção de fazê-lo. A participação simultânea em um ensaio observacional é aceitável.
• 25.Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não tornaria o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.