Bewacyzumab i ICI + hSRT w objawowych przerzutach czerniaka do mózgu (BETTER)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Potwierdzony histologicznie (lub cytologicznie) czerniak z przerzutami, z potwierdzonymi radiologicznie przerzutami do mózgu.
• 2. Objawowe z powodu przerzutów do mózgu w momencie włączenia do badania lub przerzuty do mózgu wymagające stosowania kortykosteroidów w leczeniu objawów neurologicznych.
• 3. Zmiany wewnątrzczaszkowe podatne na hipofrakcjonowaną radioterapię stereotaktyczną. Definiuje się je jako wszystkie zmiany wewnątrzczaszkowe czerniaka o średnicy większej lub równej 5 mm, wszystkie zmiany wewnątrzczaszkowe powodujące objawy oraz wszystkie zmiany wewnątrzczaszkowe zlokalizowane w wymownych obszarach mózgu.
• 4. Stan działania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 - 2
• 5. Co najmniej jeden przerzut do mózgu musi być objawowy.
• 6. Wymagane badania laboratoryjne: Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1 x 109/l Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l albo: Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (pacjenci z izolowaną hiperbilirubinemia spowodowana zespołem Gilberta jest dozwolona.) Lub: Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x (GGN), chyba że jest podwyższone z powodu nowotworu, w którym to przypadku dopuszczalne jest maksymalnie 5 x GGN. Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (dopuszczalne Cockcroft-Gault lub MDRD)
• 7. Wiek ≥ 18 lat
• 8. Potrafi wyrazić świadomą pisemną zgodę (podpisaną i opatrzoną datą), uczestniczyć w wizytach badawczych w ośrodku badawczym oraz być w stanie współpracować podczas leczenia i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• 1. Wcześniejsza radioterapia mózgu
• 2. Aktywny współistniejący nowotwór złośliwy wymagający systemowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu ostatnich 2 lat. Do badania kwalifikują się pacjenci z jakimkolwiek nowotworem złośliwym, leczeni z zamiarem wyleczenia i bez objawów choroby.
• 3. Wcześniejsze leczenie systemowe czerniaka, chyba że jest stosowane w leczeniu neoadjuwantowym lub uzupełniającym wyłącznie w przypadku choroby zewnątrzczaszkowej, zakończone ponad > 6 miesięcy przed włączeniem do tego badania i jeśli zostało przeprowadzone po potwierdzeniu radiologicznym braku przerzutów do mózgu
• 4. Niemożność poddania się MRI mózgu
• 5. Ostateczna choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Do badania można włączyć pacjentów z niejednoznaczną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych po dyskusji z CPI.
• 6. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią. Pacjentki, które mogą zajść w ciążę, przed rejestracją muszą zwrócić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form antykoncepcji (jedna skuteczna plus metoda barierowa) [antykoncepcja hormonalna doustna, wstrzyknięta lub wszczepiona oraz prezerwatywa; wkładka wewnątrzmaciczna i prezerwatywa; diafragma z żelem plemnikobójczym i prezerwatywą] lub wyrażenie zgody na wstrzemięźliwość seksualną, począwszy od podpisania formularza zgody, przez cały czas trwania badania i przez sześć miesięcy po jakimkolwiek leczeniu czerniaka, radioterapii lub immunoterapii, są uznawane za kwalifikujące się.
• 7. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym (chyba że zgodzą się na podjęcie działań w celu niepoczęcia dzieci poprzez stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji lub na wstrzemięźliwość seksualną skuteczną od pierwszego podania bewacyzumabu, przez cały okres badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu) leczenia, wizyta kończąca badanie. Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym muszą także chcieć zapewnić partnerce stosowanie przez taki sam okres skutecznej metody antykoncepcji, np. antykoncepcji hormonalnej, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy z żelem plemnikobójczym lub abstynencji seksualnej. Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie antykoncepcji mechanicznej, aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka. Abstynencję uznaje się za akceptowalną metodę antykoncepcji jedynie wówczas, gdy jest ona zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestniczki. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• 8. Krwotok obejmujący >50% każdej zmiany o średnicy >10 mm (z wyłączeniem otaczających obrzęków). Obowiązkowa jest nowoczesna sekwencja MRI uwzględniająca wrażliwość, taka jak SWI.
• 9. Przerzuty do mózgu o średnicy maksymalnej większej niż 5 cm
• 10. Zwiększanie dawki kortykosteroidów na 48 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia LUB aktualna dawka równoważna deksametazonowi > 8 mg na dobę
• 11. Poważna operacja klatki piersiowej lub jamy brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego
• 12. Neurochirurgia w terminie 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego
• 13. Czynna lub przebyta ciężka choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwzapalnej. Do badania można włączyć pacjentów z dobrze kontrolowanymi chorobami autoimmunologicznymi, niewymagającymi ogólnoustrojowego leczenia przeciwzapalnego, po konsultacji z CPI. Z badania wykluczona zostanie ciężka autoimmunologiczna choroba układu oddechowego.
• 14. Historia nieswoistego zapalenia jelit
• 15. Konieczność jednoczesnego stosowania ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego (innego niż kortykosteroidy).
• 16. Historia procesu zapalnego w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia próbnego, w tym między innymi choroby wrzodowej, choroby uchyłkowej lub zapalenia okrężnicy.
• 17. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia próbnego
• 18. Niedrożność jelit w wywiadzie i/lub objawy kliniczne lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroba podokluzyjna związana z chorobą podstawową lub konieczność rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia próbnego
• 19. Jakikolwiek krwotok lub zdarzenie krwawienia stopnia ≥3 w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia próbnego. Pacjenci z krwotocznymi przerzutami do mózgu, którzy zostali odpowiednio leczeni neurochirurgią, nie są wyłączeni z tego kryterium, ale nadal podlegają kryterium 12 dotyczącemu czasu przeprowadzenia neurochirurgii.
• 20. Aktualne stosowanie pełnej dawki leczenia przeciwzakrzepowego lub trombolitycznego w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia próbnego
• 21. Ślady skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii
• 22. Niewłaściwie kontrolowane nadciśnienie tętnicze w wywiadzie (ciśnienie skurczowe ≥160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg pomimo maksymalnego leczenia zachowawczego); przebyte w przeszłości przełomy nadciśnieniowe lub encefalopatia nadciśnieniowa
• 23. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, choroba serca III/IV klasy NYHA w wywiadzie, niedokrwienie serca lub arytmia serca w wywiadzie
• 24. Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub zamiar takiego udziału. Dopuszczalne jest jednoczesne uczestnictwo w badaniu obserwacyjnym.
• 25. Każdy inny stan, który w opinii Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.