Une étude ouverte de phase 1 pour déterminer la dose maximale tolérée de ND-003 chez les patients atteints de cancers solides avancés

Critère d'intégration:

1. Sujets atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées par histologie ou cytologie.
2. Les sujets ont déjà reçu un traitement standard avec échec (y compris progression de la maladie ou intolérance à la toxicité), ou n'ont pas de plan de traitement standard disponible, ou ont des contre-indications au traitement standard.
3. Dans la phase d'augmentation de dose, le statut de fusion des gènes NTRK ou RET n'est pas un critère d'éligibilité, mais les sujets hébergeant une fusion ou une mutation NTRK ou RET seront prioritaires. Cependant, dans la phase d'expansion de la dose, les sujets doivent avoir confirmé une fusion/mutation du gène NTRK ou RET (les résultats des tests génétiques histologiques ou cytologiques sont acceptables).
4. Les patients ont au moins une lésion évaluable selon les critères d'évaluation RECIST version 1.1 (lignes directrices RECIST révisées (version 1.1)) ;
5. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus (aucune limitation selon le sexe ou l'âge maximum) le jour de la signature du consentement éclairé.
6. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
7. Avoir une espérance de vie projetée d'au moins 12 semaines.
8. Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse pour répondre aux normes d’examen de laboratoire.
9. Les sujets masculins fertiles et les femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser une contraception hautement efficace à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dose finale du produit expérimental. Les sujets féminins en âge de procréer comprennent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 ans suivant la ménopause ; Les résultats des tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer dans les ≤ 7 jours précédant la première administration doivent être négatifs.
10. Capable de comprendre le document de consentement éclairé écrit ; fournit volontairement un consentement éclairé écrit valide et signé ; disposé et capable de se conformer au calendrier, aux exigences et aux restrictions de l’étude.

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité connue au ND-003 ou à l'un de ses constituants.
2. Exposition précédente au ND-003.
3. Les sujets ont participé ou participent actuellement à des essais cliniques sur d'autres médicaments ou dispositifs médicaux dans les 4 semaines précédant la première administration.
4. Les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration ou avaient un plan chirurgical pendant la période d'étude.
5. A reçu un traitement médicamenteux antitumoral systémique tel qu'une chimiothérapie, un traitement macromoléculaire ciblé, un traitement endocrinien dans les 3 semaines précédant la première administration (les sujets ont déjà utilisé de la nitrosourée ou de la mitomycine C avec une période de sevrage d'au moins 6 semaines ; les sujets ont déjà utilisé des médicaments à base de fluorouracile par voie orale ou des médicaments ciblés à petites molécules avec une période de sevrage d'au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.) ou radiothérapie, ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'administration.
6. Utilisez des médicaments traditionnels chinois brevetés à effet antitumoral dans les 2 semaines précédant la première administration.
7. Réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude ou prévoyez de le recevoir pendant la période d'étude, y compris, mais sans s'y limiter : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, Bacillus calmette-guerin (BCG) et typhoïde vaccins.
8. Sujets ayant utilisé des médicaments concomitants connus pouvant prolonger l'intervalle QT et/ou des inhibiteurs et/ou inducteurs puissants du CYP2C8, du CYP3A dans les 7 jours précédant la première administration, ainsi que ceux qui doivent continuer à utiliser les médicaments susmentionnés pendant la période d'étude.
9. Sujets ayant souffert d'un autre type de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exclusion de ceux ayant reçu un traitement curatif pour un cancer du col de l'utérus in situ, un cancer de la peau autre qu'un mélanome, un cancer localisé de la prostate, un cancer canalaire in situ et d'autres cancers malins à risque extrêmement faible. tumeurs.
10. Perte ou don de sang > 500 mL (dans les 3 mois précédant la première administration).
11. Don de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques (dans les 3 mois précédant la première administration).
12. Métastases incontrôlées ou symptomatiques du système nerveux central (SNC), y compris métastases cérébrales symptomatiques ou métastases méningées ou compression de la moelle épinière ; mais les patients suivants peuvent être inclus : a. sujets présentant des métastases cérébrales traitées (telles qu'une intervention chirurgicale ou une radiothérapie), il n'y a eu aucun progrès en imagerie et/ou aucun symptôme ou signe neurologique n'est apparu après le traitement au moins 4 semaines avant la première administration, il n'y avait aucun signe de nouvelles métastases cérébrales ou une augmentation les métastases et l'hormonothérapie systémique (dose > 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones efficaces) ont été arrêtées au moins 4 semaines avant la première administration ; b. Les sujets non traités et asymptomatiques présentant des métastases cérébrales ne nécessitent pas de corticostéroïdes et la longueur des métastases cérébrales est ≤ 1,5 cm.
13. Souffrant de maladies incontrôlables, notamment, mais sans s'y limiter :

1）Existence d'infections persistantes ou actives (y compris bactéries, champignons, virus, etc.) nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral ; 2） Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive (classification de la fonction cardiaque de la New York Heart Association ≥ niveau II), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 %, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, anévrisme. , une dissection artérielle ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de niveau 3 ou supérieur sont survenus dans les 6 mois précédant la première administration ; 3) L'enquêteur considère que les arythmies (telles que la bradycardie) avec des anomalies cliniques significatives ou de conduction, un syndrome congénital de l'intervalle QT long ou le QTc corrigé de Fridericia (intervalle QT corrigé) sont non mesurables ou QTcF > 450 ms ; 4） Hypertension incontrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ou hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 80 mmHg et/ou pression artérielle diastolique inférieure à 50 mmHg) ; 5）Hyperglycémie incontrôlée ; 6） Ulcère gastroduodénal actif ou gastrite, maladie hémorragique active ; 7） Maladie mentale/conditions sociales qui affectent la conformité des patients aux essais cliniques et leur capacité à signer des formulaires de consentement éclairé écrits.

14. Avoir des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée chez des parents au premier degré de moins de 40 ans.

15. Incapable d'avaler des médicaments par voie orale, présenter des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives (telles qu'après une résection gastro-intestinale, une anastomose gastro-intestinale, une diarrhée chronique et une obstruction intestinale) ou avoir un impact significatif sur l'absorption gastro-intestinale, tel que déterminé par l'investigateur. 16. Personnes ayant des difficultés à prélèvement de sang veineux (comme un évanouissement ou des antécédents d'évanouissement dû à une seringue) 17. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool. 18.Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs ou actifs pour la syphilis ou la tuberculose pulmonaire active (déterminés par l'investigateur sur la base du test à la tuberculine ou des résultats du test de libération d'interféron γ [test T-SPOT], des résultats de l'examen d'imagerie et de l'évaluation complète des symptômes cliniques ) ou anticorps contre le virus de l'hépatite C positifs et ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif, ou patients atteints d'hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B positif et ADN du VHB (venin d'abeille du virus de l'hépatite B) ≥ la limite supérieure de la valeur normale).

19. Incapacité à se rétablir d'un EI lié à des interventions chirurgicales antérieures et à un traitement anticancéreux antérieur (cote CTCAE 5,0 à ≤ 1), sauf dans les situations suivantes : a. chute de cheveux; b. Toxicité de niveau 1 sans signification clinique, telle qu'une lymphopénie.

20. Femmes enceintes ou allaitantes, ou prévoyant de concevoir pendant la période d'étude.

21. L'enquêteur considère que les sujets peuvent se trouver dans d'autres situations susceptibles d'affecter l'observance ou peuvent ne pas être aptes à participer à cet essai.