Un estudio de fase 1 de etiqueta abierta para determinar la dosis máxima tolerada de ND-003 en pacientes con cánceres sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histología o citología.
2. Los sujetos han recibido previamente un tratamiento estándar con fracaso (incluida la progresión de la enfermedad o la intolerancia a la toxicidad), no tienen planes de tratamiento estándar disponibles o tienen contraindicaciones para el tratamiento estándar.
3. En la fase de aumento de dosis, el estado de fusión de los genes NTRK o RET no es un criterio de elegibilidad, pero se dará prioridad a los sujetos que albergan una fusión o mutación de NTRK o RET. Sin embargo, en la fase de expansión de dosis, los sujetos deben tener una fusión/mutación confirmada del gen NTRK o RET (los resultados de las pruebas genéticas histológicas o citológicas son aceptables).
4. Los pacientes tienen al menos una lesión evaluable según los criterios de evaluación RECIST versión 1.1 (Pautas RECIST revisadas (versión 1.1));
5. Los sujetos deben tener 18 años o más (sin limitación por sexo o edad máxima) el día de la firma del consentimiento informado.
6. Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2.
7. Tener una esperanza de vida proyectada de al menos 12 semanas.
8. Tener una función adecuada de órganos y médula ósea para cumplir con los estándares de exámenes de laboratorio.
9. Los varones fértiles y las mujeres en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la dosis final del producto en investigación. Las mujeres con potencial fértil incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los 2 años posteriores a la menopausia; Los resultados de las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil dentro de ≤ 7 días antes de la primera administración deben ser negativos.
10. Capaz de comprender el documento escrito de consentimiento informado; proporciona voluntariamente un consentimiento informado por escrito válido y firmado; dispuesto y capaz de cumplir con el cronograma, requisitos y restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida al ND-003 o cualquiera de sus componentes.
2. Exposición previa a ND-003.
3. Los sujetos participaron o participan actualmente en ensayos clínicos de otros medicamentos o dispositivos médicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
4. Los sujetos se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración o tuvieron un plan quirúrgico durante el período del estudio.
5. Recibió terapia con medicamentos antitumorales sistémicos, como quimioterapia, terapia macromolecular dirigida, terapia endocrina dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración (los sujetos han usado previamente nitrosourea o mitomicina C con un período de lavado de al menos 6 semanas; los sujetos han usado previamente medicamentos orales de fluorouracilo o medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas con un período de lavado de al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo). o radioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la administración.
6. Utilice medicamentos patentados tradicionales chinos con efecto antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
7. Recibir vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio o planea recibirla durante el período del estudio, que incluye, entre otros: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, bacilo calmette-guerin (BCG) y tifoidea. vacunas.
8. Sujetos que usaron medicamentos concomitantes conocidos que pueden prolongar el intervalo QT y/o inhibidores y/o inductores potentes de CYP2C8, CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, así como aquellos que necesiten continuar usando los medicamentos antes mencionados durante el período de estudio.
9. Sujetos que hayan padecido otro tipo de tumor maligno en los últimos 5 años, excluidos aquellos que hayan recibido tratamiento curativo para cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, cáncer ductal in situ y otros tumores malignos de riesgo extremadamente bajo. tumores.
10. Pérdida o donación de sangre > 500 ml (dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración).
11. Donación de médula ósea o células madre periféricas (dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración).
12. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no controlada o sintomática, incluida metástasis cerebral sintomática o metástasis meníngea o compresión de la médula espinal; pero se permite incluir a los siguientes pacientes: a. sujetos con metástasis cerebral tratada (como cirugía o radioterapia), no hubo progreso en las imágenes y/o no aparecieron síntomas o signos neurológicos después del tratamiento al menos 4 semanas antes de la primera administración, no hubo evidencia de nuevas metástasis cerebrales o aumento metástasis y la terapia hormonal sistémica (dosis>10 mg/día de prednisona u otras hormonas eficaces) se suspendió al menos 4 semanas antes de la primera administración; b. Los sujetos asintomáticos y no tratados con metástasis cerebrales no requieren corticosteroides y la longitud de las metástasis cerebrales es ≤ 1,5 cm.
13. Sufrir de enfermedades incontrolables, que incluyen, entre otras:

1）Existencia de infecciones persistentes o activas (incluidas bacterias, hongos, virus, etc.) que requieran tratamiento con antibióticos, antifúngicos o antivirales; 2）Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de función cardíaca de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥ Nivel II), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma , disección arterial u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de nivel 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; 3）El investigador considera que las arritmias (como la bradicardia) con anomalías clínicas significativas o de conducción, el síndrome congénito del intervalo QT largo o el QTc corregido de Fridericia (intervalo QT corregido) no son mensurables o el QTcF>450 ms; 4) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) o hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 80 mmHg y/o presión arterial diastólica inferior a 50 mmHg); 5）Hiperglucemia no controlada; 6）Úlcera péptica activa o gastritis, enfermedad hemorrágica activa; 7）Enfermedades mentales/condiciones sociales que afectan el cumplimiento de los pacientes con los ensayos clínicos y su capacidad para firmar formularios de consentimiento informado por escrito.

14. Tener antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en familiares de primer grado menores de 40 años.

15. No puede tragar medicamentos por vía oral, tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas (como después de una resección gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal) o tiene un impacto significativo en la absorción gastrointestinal según lo determine el investigador. 16. Individuos con dificultad para extracción de sangre venosa (como desmayos o antecedentes de desmayos debido a una jeringa) 17. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol. 18. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o sífilis activa o tuberculosis pulmonar activa (determinada por el investigador en función de los resultados de la prueba de tuberculina o de la prueba de liberación de interferón γ [prueba T-SPOT], los resultados del examen de imágenes y el juicio integral de los síntomas clínicos ) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos y ARN del virus de la hepatitis C (VHC) positivos, o pacientes con hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y ADN del VHB (veneno de abeja del virus de la hepatitis B) ≥ el límite superior del valor normal).

19. No recuperarse de cualquier EA relacionado con procedimientos quirúrgicos previos y tratamientos oncológicos previos (calificación CTCAE 5.0 a ≤ 1), excepto en las siguientes situaciones: a. perdida de cabello; b. Toxicidad de nivel 1 sin importancia clínica, como linfopenia.

20.Mujeres embarazadas o lactantes, o que planeen concebir durante el período de estudio.

21. El investigador considera que los sujetos pueden tener otras situaciones que pueden afectar el cumplimiento o pueden no ser aptos para participar en este ensayo.