Открытое исследование фазы 1 для определения максимально переносимой дозы ND-003 у пациентов с поздними стадиями солидного рака

Критерии включения:

1. Субъекты с запущенными злокачественными солидными опухолями, подтвержденными гистологически или цитологически.
2. Субъекты ранее получали стандартное лечение с неэффективностью (включая прогрессирование заболевания или непереносимость токсичности), или не имели доступных стандартных планов лечения, или имели противопоказания к стандартному лечению.
3. На этапе повышения дозы статус слияния генов NTRK или RET не является критерием отбора, но субъекты, имеющие слияние или мутацию NTRK или RET, будут иметь приоритет. Однако на этапе увеличения дозы у субъектов должно быть подтверждено слияние/мутация генов NTRK или RET (результаты гистологического или цитологического генетического тестирования приемлемы).
4. У пациентов имеется по крайней мере одно поражение, поддающееся оценке в соответствии с критериями оценки RECIST версии 1.1 (Пересмотренные рекомендации RECIST (версия 1.1));
5. Субъекты должны быть не моложе 18 лет (без ограничений по полу или максимальному возрасту) на день подписания информированного согласия.
6. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
7. Иметь прогнозируемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
8. Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, соответствующую стандартам лабораторных исследований.
9. Фертильные субъекты мужского пола и потенциальные детородные субъекты женского пола соглашаются использовать высокоэффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия и до истечения 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Субъекты женского пола, способные к деторождению, включают женщин в пременопаузе и женщин в течение 2 лет после менопаузы; Результаты тестирования на беременность у потенциальных женщин, способных к деторождению, в течение ≤ 7 дней до первого введения должны быть отрицательными.
10. Способен понимать письменный документ об информированном согласии; добровольно предоставляет действительное подписанное письменное информированное согласие; желающие и способные соблюдать график, требования и ограничения исследования.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к ND-003 или любому из его компонентов.
2. Предыдущее воздействие ND-003.
3. Субъекты участвовали или в настоящее время участвуют в клинических испытаниях других лекарств или медицинских устройств в течение 4 недель до первого введения.
4. Субъекты перенесли обширную операцию в течение 4 недель до первого введения или имели план хирургического вмешательства в течение периода исследования.
5. Получали системную противоопухолевую лекарственную терапию, такую ​​как химиотерапия, макромолекулярная таргетная терапия, эндокринная терапия, в течение 3 недель до первого введения (субъекты ранее использовали нитрозомочевину или митомицин С с периодом вымывания не менее 6 недель; субъекты ранее использовали пероральные препараты фторурацила). или низкомолекулярные таргетные препараты с периодом вымывания не менее 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.) или лучевая терапия, или иммунотерапия в течение 4 недель до введения.
6. Используйте традиционные китайские патентованные лекарства с противоопухолевым действием в течение 2 недель до первого приема.
7. Получение живой вакцины в течение 4 недель до введения исследуемого препарата или планирование ее приема в течение периода исследования, включая, помимо прочего: корь, эпидемический паротит, краснуху, ветряную оспу, желтую лихорадку, бешенство, Bacilluscalette-guerin (BCG) и брюшной тиф. вакцина.
8. Субъекты, которые использовали известные сопутствующие препараты, способные удлинять интервал QT, и/или сильные ингибиторы и/или индукторы CYP2C8, CYP3A в течение 7 дней до первого введения, а также те, кому необходимо продолжать применение вышеупомянутых препаратов в течение периода исследования.
9. Субъекты, перенесшие другой тип злокачественной опухоли в течение последних 5 лет, за исключением тех, кто получил радикальное лечение от рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи, локализованного рака простаты, рака протоков in situ и других злокачественных опухолей крайне низкого риска. опухоли.
10. Потеря или сдача крови > 500 мл (в течение 3 месяцев до первого введения).
11. Донорство костного мозга или периферических стволовых клеток (в течение 3 месяцев до первого введения).
12. Неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), включая симптоматические метастазы в головной мозг или менингеальные метастазы или сдавление спинного мозга; но разрешено включать следующих пациентов: a. у субъектов с леченными метастазами в головной мозг (такими как хирургическое вмешательство или лучевая терапия), не наблюдалось прогресса в визуализации и/или не появлялись неврологические симптомы или признаки после лечения, по крайней мере, за 4 недели до первого введения, не было никаких признаков новых метастазов в головной мозг или увеличения метастазы и системная гормональная терапия (дозировка преднизолона или других эффективных гормонов в дозе >10 мг/день) была прекращена как минимум за 4 недели до первого введения; б. Нелеченые и бессимптомные пациенты с метастазами в головной мозг не нуждаются в кортикостероидах, а длина метастазов в головной мозг составляет ≤ 1,5 см.
13. Страдающие от неконтролируемых заболеваний, включая, помимо прочего:

1) Наличие персистирующих или активных инфекций (включая бактерии, грибы, вирусы и т. д.), требующих лечения антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами; 2) Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность (классификация сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ уровень II), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, аневризма , артериальная диссекция или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события уровня 3 или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первого введения; 3) Исследователь считает, что аритмии (такие как брадикардия) с клинически значимыми нарушениями или нарушениями проводимости, врожденный синдром удлиненного интервала QT или скорректированный QTc по Фридериции (скорректированный интервал QT) не поддаются измерению или QTcF>450 мс; 4) неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 100 мм рт. ст.) или гипотония (систолическое артериальное давление менее 80 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление менее 50 мм рт. ст.); 5) Неконтролируемая гипергликемия; 6) Активная язвенная болезнь или гастрит, активная геморрагическая болезнь; 7) Психические заболевания/социальные условия, которые влияют на соблюдение пациентами условий клинических исследований и их способность подписывать письменные формы информированного согласия.

14. В семейном анамнезе имеется синдром удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть родственников первой степени родства в возрасте до 40 лет.

15. Невозможно проглотить лекарство перорально, имеют клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (например, после резекции желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечного анастомоза, хронической диареи и кишечной непроходимости) или оказывают значительное влияние на всасывание в желудочно-кишечном тракте, как установлено исследователем. сбор венозной крови (например, обмороки или обмороки в анамнезе из-за шприца) 17. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе. 18. Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный сифилис или активный туберкулез легких (определяется исследователем на основании результатов туберкулинового теста или теста на высвобождение γ-интерферона [тест T-SPOT], результатов визуализирующего обследования и всесторонней оценки клинических симптомов. ) или положительные антитела к вирусу гепатита С и положительные по РНК вируса гепатита С (ВГС), или активные пациенты с гепатитом В (положительные к поверхностному антигену гепатита В и ДНК HBV (вируса гепатита В, пчелиный яд) ≥ верхнего предела нормального значения).

19. Неспособность выздороветь от любого НЯ, связанного с предыдущими хирургическими процедурами и предыдущим лечением рака (рейтинг CTCAE от 5,0 до ≤ 1), за исключением следующих ситуаций: a. выпадение волос; б. Токсичность 1-го уровня без клинического значения, например лимфопения.

20. Беременные или кормящие женщины или планирующие зачатие в период исследования.

21.Исследователь считает, что у субъектов могут быть другие ситуации, которые могут повлиять на соблюдение требований или могут оказаться неприемлемыми для участия в этом исследовании.