Uno studio di Fase 1 in aperto per determinare la dose massima tollerata di ND-003 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con tumori solidi maligni avanzati confermati da istologia o citologia.
2. I soggetti hanno precedentemente ricevuto un trattamento standard con fallimento (inclusa progressione della malattia o intolleranza alla tossicità), o non hanno piani di trattamento standard disponibili, o hanno controindicazioni al trattamento standard.
3. Nella fase di incremento della dose, lo stato di fusione del gene NTRK o RET non è un criterio di ammissibilità, ma verrà data priorità ai soggetti che presentano fusione o mutazione di NTRK o RET. Tuttavia, nella fase di espansione della dose, i soggetti devono avere una fusione/mutazione confermata del gene NTRK o RET (i risultati dei test genetici istologici o citologici sono accettabili).
4. I pazienti hanno almeno una lesione valutabile secondo i criteri di valutazione RECIST versione 1.1 (Linee guida RECIST riviste (versione 1.1));
5. I soggetti devono avere almeno 18 anni (nessuna limitazione di sesso o età massima) il giorno della firma del consenso informato.
6. Avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2.
7. Avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane.
8. Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo per soddisfare gli standard degli esami di laboratorio.
9. I soggetti maschi fertili e i soggetti femminili potenzialmente fertili accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo la dose finale del prodotto sperimentale. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili includono donne in premenopausa e donne entro 2 anni dalla menopausa; I risultati dei test di gravidanza per soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili entro ≤ 7 giorni prima della prima somministrazione devono essere negativi.
10. In grado di comprendere il documento di consenso informato scritto; fornisce volontariamente un consenso informato scritto valido e firmato; disposti e in grado di rispettare il programma, i requisiti e le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota all'ND-003 o ad uno qualsiasi dei suoi componenti.
2. Esposizione precedente a ND-003.
3. I soggetti hanno partecipato o stanno attualmente partecipando a studi clinici su altri farmaci o dispositivi medici nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione.
4. I soggetti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione o avevano un piano chirurgico durante il periodo di studio.
5. Hanno ricevuto terapia farmacologica antitumorale sistemica come chemioterapia, terapia a bersaglio macromolecolare, terapia endocrina entro 3 settimane prima della prima somministrazione (i soggetti hanno precedentemente utilizzato nitrosourea o mitomicina C con un periodo di washout di almeno 6 settimane; i soggetti hanno precedentemente utilizzato farmaci orali a base di fluorouracile o farmaci mirati a piccole molecole con un periodo di washout di almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo.) o radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane prima della somministrazione.
6. Utilizzare medicinali brevettati tradizionali cinesi con effetto antitumorale entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
7. Ricezione di vaccini vivi entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio o pianificazione di riceverli durante il periodo di studio, inclusi ma non limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus calmette-guerin (BCG) e tifo vaccini.
8. Soggetti che hanno utilizzato farmaci concomitanti noti che possono prolungare l'intervallo QT e/o forti inibitori e/o induttori del CYP2C8, CYP3A entro 7 giorni prima della prima somministrazione, nonché coloro che necessitano di continuare a utilizzare i suddetti farmaci durante il periodo di studio.
9. Soggetti che hanno sofferto di un altro tipo di tumore maligno negli ultimi 5 anni, esclusi quelli che hanno ricevuto un trattamento curativo per cancro cervicale in situ, cancro cutaneo non melanoma, cancro prostatico localizzato, cancro duttale in situ e altri tumori maligni a rischio estremamente basso tumori.
10. Perdita o donazione di sangue > 500 ml (entro 3 mesi prima della prima somministrazione).
11. Donazione di midollo osseo o cellule staminali periferiche (entro 3 mesi prima della prima somministrazione).
12. Metastasi incontrollate o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), comprese metastasi cerebrali sintomatiche o metastasi meningee o compressione del midollo spinale; ma possono essere inclusi i seguenti pazienti: a. soggetti con metastasi cerebrali trattate (come intervento chirurgico o radioterapia), non vi è stato alcun progresso nell'imaging e/o non sono comparsi sintomi o segni neurologici dopo il trattamento almeno 4 settimane prima della prima somministrazione, non vi è stata evidenza di nuove metastasi cerebrali o aumento metastasi e la terapia ormonale sistemica (dosaggio >10 mg/die di prednisone o altri ormoni efficaci) è stata interrotta almeno 4 settimane prima della prima somministrazione; B. I soggetti non trattati e asintomatici con metastasi cerebrali non necessitano di corticosteroidi e la lunghezza delle metastasi cerebrali è ≤ 1,5 cm.
13. Soffrire di malattie incontrollabili, incluse ma non limitate a:

1）Esistenza di infezioni persistenti o attive (inclusi batteri, funghi, virus, ecc.) che richiedono un trattamento antibiotico, antifungino o antivirale; 2) Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association ≥ Livello II), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, aneurisma , dissezione arteriosa o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di livello 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione; 3）Lo sperimentatore ritiene che le aritmie (come la bradicardia) con anomalie cliniche significative o di conduzione, la sindrome congenita dell'intervallo QT lungo o il QTc corretto di Fridericia (intervallo QT corretto) non siano misurabili o QTcF>450 msec; 4）Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) o ipotensione (pressione sanguigna sistolica inferiore a 80 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica inferiore a 50 mmHg); 5）Iperglicemia incontrollata; 6）Ulcera peptica attiva o gastrite, malattia emorragica attiva; 7）Malattie mentali/condizioni sociali che influiscono sulla compliance dei pazienti agli studi clinici e sulla loro capacità di firmare moduli di consenso informato scritti.

14.Anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile in parenti di primo grado di età inferiore a 40 anni.

15. Incapace di deglutire farmaci per via orale, presentano anomalie gastrointestinali clinicamente significative (come dopo resezione gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale) o hanno un impatto significativo sull'assorbimento gastrointestinale come determinato dallo sperimentatore. 16. Individui con difficoltà a prelievo di sangue venoso (come svenimento o storia di svenimenti dovuti alla siringa) 17.Storia di abuso di droghe o alcol. 18.Anticorpi positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sifilide attiva o tubercolosi polmonare attiva (determinata dallo sperimentatore sulla base del test della tubercolina o dei risultati del test di rilascio dell'interferone γ [test T-SPOT], dei risultati dell'esame di imaging e del giudizio globale dei sintomi clinici ) o positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C e positivi all'RNA del virus dell'epatite C (HCV), o pazienti con epatite B attiva (positivi all'antigene di superficie dell'epatite B e DNA dell'HBV (veleno d'ape del virus dell'epatite B) ≥ al limite superiore del valore normale).

19. Mancato recupero da qualsiasi evento avverso correlato a precedenti procedure chirurgiche e precedenti trattamenti antitumorali (classificazione CTCAE 5,0 fino a ≤ 1), ad eccezione delle seguenti situazioni: a. la perdita di capelli; B. Tossicità di livello 1 senza significato clinico, come linfopenia.

20.Donne in gravidanza o in allattamento o che pianificano una gravidanza durante il periodo di studio.

21. Lo sperimentatore ritiene che i soggetti potrebbero avere altre situazioni che potrebbero influenzare la compliance o potrebbero non essere idonei a partecipare a questo studio.