Een open-label fase 1-onderzoek om de maximaal getolereerde dosis ND-003 te bepalen bij patiënten met gevorderde solide kankers

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen met gevorderde kwaadaardige solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie.
2. Proefpersonen hebben eerder een standaardbehandeling ondergaan die faalde (waaronder ziekteprogressie of toxiciteitsintolerantie), of hebben geen beschikbare standaardbehandelingsplannen, of hebben contra-indicaties voor de standaardbehandeling.
3. In de dosisescalatiefase is de NTRK- of RET-genfusiestatus geen geschiktheidscriterium, maar krijgen proefpersonen die NTRK- of RET-fusie of -mutatie herbergen voorrang. In de dosisexpansiefase moeten proefpersonen echter een bevestigde NTRK- of RET-genfusie/-mutatie hebben (histologische of cytologische genetische testresultaten zijn acceptabel).
4. Patiënten hebben ten minste één evalueerbare laesie volgens de evaluatiecriteria van RECIST versie 1.1 (Herziene RECIST-richtlijnen (versie 1.1));
5. De proefpersonen moeten 18 jaar of ouder zijn (geen beperking op basis van geslacht of maximumleeftijd) op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
6. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 2 hebben.
7. Een verwachte levensverwachting van minimaal 12 weken hebben.
8. Zorg voor een adequate orgaan- en beenmergfunctie om aan de laboratoriumonderzoeksnormen te voldoen.
9. Vruchtbare mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, komen overeen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zijn onder meer vrouwen in de pre-menopauze en vrouwen binnen 2 jaar na de menopauze; Zwangerschapstestresultaten bij vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden binnen ≤ 7 dagen vóór de eerste toediening moeten negatief zijn.
10. In staat om het schriftelijke document met geïnformeerde toestemming te begrijpen; bereidwillig geldige, ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming geeft; bereid en in staat zijn om te voldoen aan het schema, de vereisten en beperkingen van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid voor ND-003 of een van de bestanddelen ervan.
2. Eerdere blootstelling aan ND-003.
3. De proefpersonen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening deelgenomen of nemen momenteel deel aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen of medische hulpmiddelen.
4. De proefpersonen ondergingen binnen 4 weken vóór de eerste toediening een grote operatie of hadden tijdens de onderzoeksperiode een chirurgisch plan.
5. Systemische antitumormedicatie hebben ontvangen, zoals chemotherapie, macromoleculair gerichte therapie, endocriene therapie binnen 3 weken vóór de eerste toediening (proefpersonen hebben eerder nitrosoureum of mitomycine C gebruikt met een wash-outperiode van ten minste 6 weken; proefpersonen hebben eerder orale fluorouracil-geneesmiddelen gebruikt of op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen met een wash-outperiode van ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is.) of bestralingstherapie, of immunotherapie binnen 4 weken vóór toediening.
6. Gebruik traditionele Chinese patentgeneesmiddelen met antitumoreffect binnen 2 weken vóór de eerste toediening.
7. Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of van plan dit te ontvangen tijdens de onderzoeksperiode, inclusief maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calette-Guerin (BCG) en tyfus vaccins.
8. Proefpersonen die bekende gelijktijdige geneesmiddelen gebruikten die het QT-interval kunnen verlengen en/of CYP2C8, CYP3A sterke remmers en/of inductoren binnen 7 dagen vóór de eerste toediening, evenals degenen die de bovengenoemde geneesmiddelen moeten blijven gebruiken tijdens de onderzoeksperiode.
9. Proefpersonen die in de afgelopen vijf jaar aan een ander type kwaadaardige tumor hebben geleden, met uitzondering van degenen die een curatieve behandeling hebben ondergaan voor baarmoederhalskanker in situ, niet-melanome huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductale kanker in situ en andere kwaadaardige kankers met een extreem laag risico tumoren.
10. Verlies of donatie van bloed > 500 ml (binnen 3 maanden vóór de eerste toediening).
11. Donatie van beenmerg of perifere stamcellen (binnen 3 maanden vóór de eerste toediening).
12. Ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder symptomatische hersenmetastasen of meningeale metastasen of compressie van het ruggenmerg; maar de volgende patiënten mogen worden geïncludeerd: proefpersonen met behandelde hersenmetastasen (zoals een operatie of bestralingstherapie), er was geen vooruitgang bij de beeldvorming en/of er verschenen geen neurologische symptomen of verschijnselen na de behandeling ten minste 4 weken vóór de eerste toediening, er waren geen aanwijzingen voor nieuwe hersenmetastasen of verhoogde metastase, en systemische hormoontherapie (dosering>10 mg/dag prednison of andere effectieve hormonen) werd ten minste 4 weken vóór de eerste toediening gestopt; B. Onbehandelde en asymptomatische proefpersonen met hersenmetastasen hebben geen corticosteroïden nodig en de lengte van de hersenmetastasen is ≤ 1,5 cm.
13. Lijdend aan oncontroleerbare ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

1）Het bestaan ​​van aanhoudende of actieve infecties (waaronder bacteriën, schimmels, virussen, enz.) die behandeling met antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen vereisen; 2) Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen (New York Heart Association Cardiac Function Classification ≥ Niveau II), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%, cerebrovasculair accident, TIA, beroerte, diepe veneuze trombose, longembolie, aneurysma arteriële dissectie of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van niveau 3 of hoger traden op binnen 6 maanden vóór de eerste toediening; 3) De onderzoeker is van mening dat aritmieën (zoals bradycardie) met klinisch significante of geleidingsafwijkingen, een aangeboren lang QT-intervalsyndroom of Fridericia's gecorrigeerde QTc (gecorrigeerd QT-interval) onmeetbaar zijn of QTcF>450 msec; 4) Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) of hypotensie (systolische bloeddruk minder dan 80 mmHg en/of diastolische bloeddruk minder dan 50 mmHg); 5) Ongecontroleerde hyperglykemie; 6) Actieve maagzweer of gastritis, actieve hemorragische ziekte; 7) Psychische aandoeningen/sociale omstandigheden die van invloed zijn op de naleving van klinische onderzoeken door patiënten en hun vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulieren te ondertekenen.

14. Als u een familiegeschiedenis heeft van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood bij eerstegraads familieleden jonger dan 40 jaar.

15. Niet in staat om medicatie oraal door te slikken, maag-darmafwijkingen te hebben die klinisch significant zijn (zoals na gastro-intestinale resectie, maag-darmanastomose, chronische diarree en darmobstructie), of een significante invloed hebben op de maag-darmabsorptie, zoals bepaald door de onderzoeker. veneuze bloedafname (zoals flauwvallen of een voorgeschiedenis van flauwvallen als gevolg van een injectiespuit) 17. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik. 18. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen positieve of actieve syfilis of actieve longtuberculose (bepaald door de onderzoeker op basis van de tuberculinetest of de γ-Interferon release test [T-SPOT test] resultaten, resultaten van beeldvormend onderzoek en een uitgebreide beoordeling van klinische symptomen ) of hepatitis C-virus antilichaampositief en hepatitis C-virus (HCV) RNA-positief, of actieve hepatitis B-patiënten (hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief en HBV (hepatitis B-virus honingbijengif) DNA ≥ de bovengrens van de normale waarde).

19. Het niet herstellen van een bijwerking die verband houdt met eerdere chirurgische ingrepen en eerdere kankerbehandelingen (CTCAE 5,0-beoordeling tot ≤ 1), behalve in de volgende situaties: haaruitval; B. Niveau 1-toxiciteit zonder klinische betekenis, zoals lymfopenie.

20. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode.

21. De onderzoeker is van mening dat de proefpersonen zich mogelijk in andere situaties bevinden die de naleving kunnen beïnvloeden of die mogelijk niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen.