Otwarte badanie fazy 1 mające na celu określenie maksymalnej tolerowanej dawki ND-003 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie.
2. Pacjenci otrzymali wcześniej standardowe leczenie, które zakończyło się niepowodzeniem (w tym progresją choroby lub nietolerancją toksyczności) lub nie mają dostępnych standardowych planów leczenia lub mają przeciwwskazania do standardowego leczenia.
3. Na etapie zwiększania dawki status fuzji genu NTRK lub RET nie jest kryterium kwalifikacyjnym, ale priorytetowo będą traktowane osoby z fuzją lub mutacją NTRK lub RET. Jednakże w fazie zwiększania dawki pacjenci muszą mieć potwierdzoną fuzję/mutację genu NTRK lub RET (akceptowalne są wyniki histologicznych lub cytologicznych badań genetycznych).
4. Pacjenci mają co najmniej jedną zmianę nadającą się do oceny zgodnie z kryteriami oceny RECIST wersja 1.1 (zmienione wytyczne RECIST (wersja 1.1));
5. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat (bez ograniczeń ze względu na płeć lub maksymalny wiek) w dniu podpisania świadomej zgody.
6. Posiadaj status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
7. Mają przewidywaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
8. Mają odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego, aby spełniać standardy badań laboratoryjnych.
9. Płodni mężczyźni i kobiety mogące zajść w ciążę wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od chwili podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Do kobiet mogących zajść w ciążę zalicza się kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu 2 lat po menopauzie; Wyniki testów ciążowych u pacjentek mogących zajść w ciążę w okresie ≤ 7 dni przed pierwszym podaniem muszą być ujemne.
10. Potrafi zrozumieć pisemny dokument świadomej zgody; dobrowolnie wyraża ważną, podpisaną pisemną świadomą zgodę; chętnych i zdolnych do przestrzegania harmonogramu, wymagań i ograniczeń studiów.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana nadwrażliwość na ND-003 lub którykolwiek z jego składników.
2. Poprzednia ekspozycja na ND-003.
3. Badani uczestniczyli lub obecnie uczestniczą w badaniach klinicznych innych leków lub wyrobów medycznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
4. Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub mieli plan chirurgiczny w okresie badania.
5. W ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem otrzymywali ogólnoustrojową terapię lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak chemioterapia, terapia celowana makromolekularnie, terapia hormonalna (pacjenci stosowali wcześniej nitrozomocznik lub mitomycynę C z okresem wymywania wynoszącym co najmniej 6 tygodni; pacjenci przyjmowali wcześniej doustne leki zawierające fluorouracyl lub leki ukierunkowane na małocząsteczkowe leki z okresem wymywania wynoszącym co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy.) lub radioterapię lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed podaniem.
6. Tradycyjne chińskie leki patentowe o działaniu przeciwnowotworowym należy stosować w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
7. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku lub plan jej otrzymania w okresie badania, obejmujące między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calette-guerin (BCG) i dur brzuszny szczepionki.
8. Pacjenci, którzy stosowali jednocześnie znane leki wydłużające odstęp QT i/lub silne inhibitory i/lub induktory CYP2C8, CYP3A w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem, a także ci, którzy muszą kontynuować stosowanie powyższych leków w okresie badania.
9. Pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 5 lat cierpieli na inny typ nowotworu złośliwego, z wyjątkiem tych, którzy otrzymali leczenie in situ raka szyjki macicy, raka skóry innego niż czerniak, zlokalizowanego raka prostaty, raka przewodowego in situ i innych nowotworów złośliwych skrajnie niskiego ryzyka nowotwory.
10. Utrata lub oddanie krwi > 500 ml (w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem).
11. Oddanie szpiku kostnego lub obwodowych komórek macierzystych (w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem).
12. Niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym objawowe przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego; ale dopuszcza się możliwość włączenia następujących pacjentów: a. u pacjentów z leczonymi przerzutami do mózgu (takimi jak operacja lub radioterapia), nie stwierdzono postępu w badaniach obrazowych i/lub nie pojawiły się żadne objawy lub objawy neurologiczne po leczeniu co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem, nie było dowodów na nowe przerzuty do mózgu lub zwiększone przerzuty i ogólnoustrojową terapię hormonalną (w dawce >10 mg/d. prednizonu lub innych skutecznych hormonów) przerwano co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem; B. Nieleczeni i bezobjawowi pacjenci z przerzutami do mózgu nie wymagają stosowania kortykosteroidów, a długość przerzutów do mózgu wynosi ≤ 1,5 cm.
13. Cierpi na niekontrolowane choroby, w tym między innymi:

1) Istnienie uporczywych lub aktywnych infekcji (w tym bakterii, grzybów, wirusów itp.), które wymagają leczenia antybiotykami, środkami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi; 2) Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja funkcji serca New York Heart Association ≥ poziom II), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, udar naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, udar, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, tętniak rozwarstwienie tętnic lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3 lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; 3) Badacz uważa, że ​​arytmie (takie jak bradykardia) ze znaczącymi klinicznie zaburzeniami przewodzenia, wrodzony zespół długiego odstępu QT lub skorygowany odstęp QTc (skorygowany odstęp QT według Fridericii) są niemierzalne lub QTcF > 450 ms; 4) Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) lub niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi poniżej 80 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 50 mmHg); 5) Niekontrolowana hiperglikemia; 6) Aktywna choroba wrzodowa lub zapalenie żołądka, aktywna choroba krwotoczna; 7) Choroba psychiczna/warunki społeczne, które wpływają na przestrzeganie przez pacjentów warunków badań klinicznych i ich zdolność do podpisywania pisemnych formularzy świadomej zgody.

14. Czy w rodzinie występował zespół długiego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć u krewnych pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat.

15. Nie można połykać leków doustnie, występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe o znaczeniu klinicznym (takie jak resekcja przewodu pokarmowego, zespolenie przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka i niedrożność jelit) lub mające znaczący wpływ na wchłanianie z przewodu pokarmowego, jak stwierdził badacz. 16. Osoby z trudnościami w pobieranie krwi żylnej (np. omdlenie lub omdlenie spowodowane strzykawką) 17.Nadużywanie narkotyków lub alkoholu w wywiadzie. 18. Przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) dodatnie lub aktywne w przypadku kiły lub czynnej gruźlicy płuc (określane przez badacza na podstawie wyników próby tuberkulinowej lub testu uwalniania γ-interferonu [test T-SPOT], wyników badań obrazowych i kompleksowej oceny objawów klinicznych ) lub pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C oraz pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA HBV (jad pszczół miodnych wirusa zapalenia wątroby typu B) ≥ górna granica wartości prawidłowej).

19. Brak powrotu do zdrowia po jakimkolwiek AE związanym z wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi i wcześniejszym leczeniem raka (ocena CTCAE 5,0 do ≤ 1), z wyjątkiem następujących sytuacji: a. wypadanie włosów; B. Toksyczność pierwszego stopnia bez znaczenia klinicznego, taka jak limfopenia.

20.Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w okresie objętym badaniem.

21.Badacz uważa, że ​​u uczestników mogą znajdować się inne sytuacje, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie zaleceń lub mogą nie nadawać się do udziału w tym badaniu.