Egy nyílt, 1. fázisú vizsgálat az ND-003 maximális tolerálható dózisának meghatározására előrehaladott szilárd rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott rosszindulatú szolid tumorban szenvedő alanyok, amelyeket szövettan vagy citológia igazolt.
2. Az alanyok korábban szokásos kezelésben részesültek sikertelenség miatt (beleértve a betegség progresszióját vagy a toxicitás intoleranciáját), vagy nem állnak rendelkezésre standard kezelési tervek, vagy ellenjavallatok vannak a szokásos kezelésre.
3. A dózisemelési fázisban az NTRK vagy RET génfúziós állapota nem alkalmassági feltétel, de az NTRK vagy RET fúziót vagy mutációt hordozó alanyok prioritást élveznek. A dóziskiterjesztési fázisban azonban az alanyoknak meg kell erősíteniük az NTRK vagy RET génfúziót/mutációt (a szövettani vagy citológiai genetikai vizsgálati eredmények elfogadhatók).
4. A betegeknek legalább egy értékelhető elváltozása van a RECIST 1.1-es verzió értékelési kritériumai szerint (Revised RECIST Guidelines (1.1-es verzió));
5. Az alanyoknak 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük (nem vagy maximális életkor korlátozása nélkül) a beleegyezés aláírásának napján.
6. Kelet-szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítményi státusza 0 és 2 között van.
7. A várható élettartam legalább 12 hét.
8. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkeznie ahhoz, hogy megfeleljen a laboratóriumi vizsgálati előírásoknak.
9. A termékeny férfi alanyok és a fogamzóképes női alanyok vállalják, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a beleegyezés aláírásától a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 6 hónapig. A fogamzóképes női alanyok közé tartoznak a premenopauzában lévő nők és a menopauzát követő 2 éven belüli nők; A fogamzóképes nők esetében az első alkalmazás előtti ≤ 7 napon belüli terhességi tesztnek negatívnak kell lennie.
10. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot; készségesen megadja az érvényes, aláírt írásos, tájékozott beleegyezését; hajlandó és képes betartani a vizsgálat ütemtervét, követelményeit és korlátait.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert túlérzékenység az ND-003-mal vagy bármely összetevőjével szemben.
2. Az ND-003 korábbi expozíciója.
3. Az alanyok az első beadást megelőző 4 héten belül más gyógyszerek vagy orvosi eszközök klinikai vizsgálataiban vettek vagy vesznek részt.
4. Az alanyokon az első adagolás előtt 4 héten belül nagy műtéten estek át, vagy műtéti tervük volt a vizsgálati időszak alatt.
5. Szisztémás daganatellenes gyógyszeres kezelésben részesült, például kemoterápiát, makromolekuláris célzott terápiát, endokrin terápiát az első beadás előtt 3 héten belül (az alanyok korábban nitrozoureát vagy mitomicin C-t használtak legalább 6 hetes kiürülési periódussal; az alanyok korábban orális fluorouracil gyógyszert alkalmaztak vagy kis molekulájú célzott gyógyszerek, amelyek kiürülési ideje legalább 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb.) vagy sugárterápia, vagy immunterápia a beadás előtt 4 héten belül.
6. Használjon hagyományos kínai szabadalmaztatott daganatellenes hatású gyógyszereket az első beadás előtt 2 héten belül.
7. Élő vakcina kézhezvétele a vizsgált gyógyszer beadása előtt 4 héten belül, vagy a vizsgálati időszak alatti beadását tervezik, beleértve, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus calmette-guerin (BCG) és tífusz védőoltások.
8. Azok az alanyok, akik az első beadást megelőző 7 napon belül ismert, egyidejűleg QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszereket és/vagy CYP2C8, CYP3A erős inhibitorokat és/vagy induktorokat alkalmaztak, valamint azok, akiknek folytatniuk kell a fent említett gyógyszerek szedését a vizsgálati időszak alatt.
9. Azok az alanyok, akik az elmúlt 5 évben más típusú rosszindulatú daganatban szenvedtek, kivéve azokat, akik in situ méhnyakrák, nem melanómás bőrrák, lokalizált prosztatarák, in situ duktális rák és más rendkívül alacsony kockázatú rosszindulatú daganatok miatt kaptak gyógyító kezelést daganatok.
10. 500 ml-nél nagyobb vérveszteség vagy véradás (az első beadást megelőző 3 hónapon belül).
11. Csontvelő vagy perifériás őssejtek adományozása (az első beadást megelőző 3 hónapon belül).
12. Kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázis, beleértve a tünetekkel járó agyi áttétet vagy agyhártya-áttétet vagy gerincvelő-kompressziót; de megengedett a következő betegek bevonása: a. kezelt agyi metasztázisban (például műtét vagy sugárterápia) szenvedő alanyok esetében nem történt előrelépés a képalkotásban és/vagy nem jelentkeztek neurológiai tünetek vagy jelek a kezelést követően legalább 4 héttel az első beadás előtt, nem volt bizonyíték új agyi áttétre vagy fokozott agyi áttétre metasztázis, és a szisztémás hormonterápiát (prednizon vagy más hatásos hormonok napi adagja >10 mg) legalább 4 héttel az első beadás előtt leállították; b. A kezeletlen és tünetmentes agyi áttétekkel rendelkező alanyok nem igényelnek kortikoszteroidokat, és az agyi metasztázisok hossza ≤ 1,5 cm.
13. Ellenőrizhetetlen betegségekben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan:

1) Perzisztens vagy aktív fertőzések (beleértve a baktériumokat, gombákat, vírusokat stb.), amelyek antibiotikus, gombaellenes vagy vírusellenes kezelést igényelnek; 2) Akut koronária szindróma, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association Cardiac Function Classification ≥ II. szint), bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, cerebrovascularis baleset, tranziens ischaemiás roham, stroke, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, aneurizma , artériás disszekció vagy egyéb 3. szintű vagy magasabb szintű kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események az első beadást megelőző 6 hónapon belül; 3) A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a klinikailag jelentős vagy vezetési rendellenességekkel, veleszületett hosszú QT-intervallum-szindrómával vagy Fridericia-féle korrigált QTc-vel (korrigált QT-intervallum) járó aritmiák (például bradycardia) nem mérhetők, vagy QTcF>450 msec; 4) Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm) vagy hipotenzió (a szisztolés vérnyomás kevesebb, mint 80 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás kevesebb, mint 50 Hgmm); 5) Nem kontrollált hiperglikémia; 6) Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, aktív vérzéses betegség; 7) Mentális betegségek/társadalmi állapotok, amelyek befolyásolják a betegek klinikai vizsgálatoknak való megfelelését és írásbeli beleegyező nyilatkozatok aláírásának képességét.

14. A családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy megmagyarázhatatlan hirtelen halál 40 év alatti elsőfokú rokonainál.

15. Nem tud szájon át lenyelni a gyógyszert, klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei vannak (például gasztrointesztinális reszekció, gyomor-bélrendszeri anasztomózis, krónikus hasmenés és bélelzáródás után), vagy jelentős hatással van a gyomor-bélrendszeri felszívódásra a vizsgáló meghatározása szerint. 16. Egyéni nehézségek vénás vérvétel (például ájulás vagy fecskendő miatti ájulás anamnézisében) 17. A kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés története . 18. Humán immundeficiencia vírus (HIV) antitestek pozitív vagy aktív szifilisz vagy aktív tüdőtuberculosis (a vizsgáló határozza meg a tuberkulin teszt vagy a γ-interferon felszabadulási teszt [T-SPOT teszt] eredményei, a képalkotó vizsgálatok eredményei és a klinikai tünetek átfogó megítélése alapján ) vagy hepatitis C vírus antitest pozitív és hepatitis C vírus (HCV) RNS pozitív, vagy aktív hepatitis B betegek (hepatitis B felületi antigén pozitív és HBV (Hepatitis B vírus méhméreg) DNS ≥ a normál érték felső határa).

19. A korábbi sebészeti beavatkozásokkal és korábbi rákkezeléssel kapcsolatos mellékhatások (CTCAE 5.0 besorolása ≤ 1-re) nem gyógyulása, kivéve a következő helyzeteket: a. hajhullás; b. 1. szintű toxicitás klinikai jelentősége nélkül, például limfopenia.

20. Terhes vagy szoptató nők, vagy teherbe esést terveznek a vizsgálati időszak alatt.

21. A nyomozó úgy véli, hogy az alanyok más helyzetekben is lehetnek, amelyek befolyásolhatják a megfelelést, vagy nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.