Um estudo aberto de fase 1 para determinar a dose máxima tolerada de ND-003 em pacientes com câncer sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com tumores sólidos malignos avançados confirmados por histologia ou citologia.
2. Os indivíduos já receberam tratamento padrão com falha (incluindo progressão da doença ou intolerância à toxicidade), ou não têm planos de tratamento padrão disponíveis, ou têm contra-indicações ao tratamento padrão.
3. Na fase de aumento da dose, o status de fusão do gene NTRK ou RET não é um critério de elegibilidade, mas os indivíduos que abrigam fusão ou mutação NTRK ou RET serão priorizados. No entanto, na fase de expansão da dose, os indivíduos devem ter fusão/mutação do gene NTRK ou RET confirmada (resultados de testes genéticos histológicos ou citológicos são aceitáveis).
4. Os pacientes têm pelo menos uma lesão avaliável de acordo com os critérios de avaliação RECIST versão 1.1 (Diretrizes RECIST revisadas (versão 1.1));
5. Os participantes devem ter 18 anos ou mais (sem limitação por sexo ou idade máxima) no dia da assinatura do consentimento informado.
6. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
7. Ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas.
8. Ter função adequada de órgãos e medula óssea para atender aos padrões de exames laboratoriais.
9. Sujeitos férteis do sexo masculino e mulheres com potencial para engravidar concordam em usar anticoncepcionais altamente eficazes desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a dose final do produto sob investigação. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar incluem mulheres na pré-menopausa e mulheres dentro de 2 anos após a menopausa; Os resultados dos testes de gravidez para mulheres com potencial para engravidar ≤ 7 dias antes da primeira administração devem ser negativos.
10. Capaz de compreender o documento de consentimento informado escrito; fornece voluntariamente consentimento informado por escrito válido e assinado; disposto e capaz de cumprir o cronograma, requisitos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida ao ND-003 ou a qualquer um dos seus constituintes.
2. Exposição anterior ao ND-003.
3. Os indivíduos participaram ou estão participando atualmente de ensaios clínicos de outros medicamentos ou dispositivos médicos nas 4 semanas anteriores à primeira administração.
4. Os indivíduos foram submetidos a uma grande cirurgia 4 semanas antes da primeira administração ou tiveram um plano cirúrgico durante o período do estudo.
5. Recebeu terapia medicamentosa antitumoral sistêmica, como quimioterapia, terapia macromolecular direcionada, terapia endócrina dentro de 3 semanas antes da primeira administração (os indivíduos usaram anteriormente nitrosoureia ou mitomicina C com um período de eliminação de pelo menos 6 semanas; os indivíduos usaram anteriormente medicamentos orais com fluorouracil ou medicamentos direcionados a moléculas pequenas com um período de eliminação de pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.) ou radioterapia ou imunoterapia 4 semanas antes da administração.
6. Use medicamentos tradicionais chineses patenteados com efeito antitumoral dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
7. Recebimento da vacina viva dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento em estudo ou planejamento para recebê-la durante o período do estudo, incluindo, mas não se limitando a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, Bacillus calmatte-guerin (BCG) e febre tifóide vacinas.
8. Indivíduos que usaram medicamentos concomitantes conhecidos que podem prolongar o intervalo QT e/ou inibidores e/ou indutores fortes do CYP2C8, CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira administração, bem como aqueles que precisam continuar usando os medicamentos acima mencionados durante o período do estudo.
9. Indivíduos que sofreram de outro tipo de tumor maligno nos últimos 5 anos, excluindo aqueles que receberam tratamento curativo para câncer cervical in situ, câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, câncer ductal in situ e outros tumores malignos de risco extremamente baixo tumores.
10. Perda ou doação de sangue > 500 mL (dentro de 3 meses antes da primeira administração).
11. Doação de medula óssea ou células-tronco periféricas (dentro de 3 meses antes da primeira administração).
12. Metástase não controlada ou sintomática do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástase cerebral sintomática ou metástase meníngea ou compressão da medula espinhal; mas os seguintes pacientes podem ser incluídos: a. indivíduos com metástase cerebral tratada (como cirurgia ou radioterapia), não houve progresso nos exames de imagem e/ou nenhum sintoma ou sinal neurológico apareceu após o tratamento, pelo menos 4 semanas antes da primeira administração, não houve evidência de novas metástases cerebrais ou aumento metástase e terapia hormonal sistêmica (dosagem> 10 mg/dia de prednisona ou outros hormônios eficazes) foi interrompida pelo menos 4 semanas antes da primeira administração; b. Indivíduos não tratados e assintomáticos com metástases cerebrais não necessitam de corticosteróides e o comprimento das metástases cerebrais é ≤ 1,5 cm.
13. Sofrendo de doenças incontroláveis, incluindo, mas não se limitando a:

1）Existência de infecções persistentes ou ativas (incluindo bactérias, fungos, vírus, etc.) que requerem tratamento com antibióticos, antifúngicos ou antivirais; 2）Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva (Classificação de Função Cardíaca da New York Heart Association ≥ Nível II), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)<50%, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma , dissecção arterial ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de nível 3 ou superior ocorridos 6 meses antes da primeira administração; 3) O investigador considera que arritmias (como bradicardia) com anormalidades clínicas significativas ou de condução, síndrome congênita do intervalo QT longo ou QTc corrigido de Fridericia (intervalo QT corrigido) não são mensuráveis ​​ou QTcF> 450 mseg; 4） Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) ou hipotensão (pressão arterial sistólica inferior a 80 mmHg e/ou pressão arterial diastólica inferior a 50 mmHg); 5）Hiperglicemia não controlada; 6）Úlcera péptica ativa ou gastrite, doença hemorrágica ativa; 7）Doenças mentais/condições sociais que afetam a adesão dos pacientes aos ensaios clínicos e sua capacidade de assinar formulários de consentimento informado por escrito.

14.Ter histórico familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável em parentes de primeiro grau com menos de 40 anos.

15. Incapaz de engolir medicamentos por via oral, apresentar anormalidades gastrointestinais com significado clínico (como após ressecção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal, diarréia crônica e obstrução intestinal), ou ter impacto significativo na absorção gastrointestinal conforme determinado pelo investigador 16. Indivíduos com dificuldade em coleta de sangue venoso (como desmaio ou história de desmaio devido à seringa) 17.Histórico de abuso de drogas ou álcool. 18. Anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos ou ativos para sífilis ou tuberculose pulmonar ativa (determinado pelo investigador com base nos resultados do teste tuberculínico ou do teste de liberação de interferon γ [teste T-SPOT], resultados de exames de imagem e julgamento abrangente dos sintomas clínicos ) ou anticorpos do vírus da hepatite C positivos e RNA do vírus da hepatite C (HCV) positivo, ou pacientes com hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B positivo e DNA do HBV (veneno de abelha do vírus da hepatite B) ≥ o limite superior do valor normal).

19.Falha na recuperação de qualquer EA relacionado a procedimentos cirúrgicos anteriores e tratamento oncológico anterior (classificação CTCAE 5,0 a ≤ 1), exceto nas seguintes situações: a. perda de cabelo; b. Toxicidade de nível 1 sem significado clínico, como linfopenia.

20.Mulheres grávidas ou amamentando, ou planejando engravidar durante o período do estudo.

21.O investigador considera que os sujeitos podem ter outras situações que podem afetar a conformidade ou podem não ser adequados para participar neste ensaio.