JSI-1187-01 en monothérapie et en association avec le dabrafenib pour les tumeurs solides avancées avec mutations de la voie MAPK

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes ≥ 18 ans
• Avoir une tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique avec une maladie mesurable et être un candidat approprié pour un traitement expérimental
• Partie A (escalade de dose de monothérapie JSI-1187) : mutation de la voie MAPK confirmée histologiquement ou cytologiquement, y compris les mutations de la voie hyperactivatrice ou les fusions de gènes, par exemple, BRAF (classe I, II ou III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (perte de NF1, RASA1), RAS-GEF, réfractaires ou en rechute à un traitement antérieur, et ont reçu tous les traitements disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique
• Partie B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Escalation) : mélanome non résécable ou métastatique à mutation BRAF V600E/K confirmé histologiquement ou cytologiquement, CBNPC métastatique à mutation BRAF V600E, cancer anaplasique de la thyroïde localement avancé ou métastatique à mutation BRAF V600E, ou autre cancer BRAF Tumeurs solides non résécables ou métastatiques mutées V600E, à l'exclusion du cancer colorectal, réfractaires ou en rechute à un traitement antérieur, et ayant reçu tous les traitements disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique

• Partie C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts) : confirmé histologiquement ou cytologiquement :

  • Cohorte 1 : mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E/K après 1 à 3 traitements antérieurs pour la maladie métastatique, y compris un traitement anti-PD1, avec ou sans ipilimumab, et un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK
  • Cohorte 2  : ​​mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E/K après traitement adjuvant par un inhibiteur de BRAF/MEK pour la maladie de stade 3, suivi de 1 à 2 traitements antérieurs pour la maladie métastatique, y compris un traitement anti-PD-1, avec ou sans ipilimumab, et à l'exclusion Traitement par inhibiteur de BRAF/MEK
  • Cohorte 3 : CPNPC métastatique avec mutation BRAF V600E après 1 ou 2 traitements antérieurs pour la maladie métastatique
• Le statut tumoral de la mutation MAPK sera établi avant l'entrée sur la base des précédents rapports de mutation de la voie MAPK d'un laboratoire qualifié CLIA, ou, si un rapport n'est pas disponible, l'analyse de la mutation sera effectuée lors du dépistage sur des tissus d'archives ou des tissus tumoraux nouvellement biopsiés.
• Avoir interrompu les traitements antérieurs contre le cancer et avoir une résolution, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion, de tous les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement anticancéreux, d'une chirurgie ou d'une radiothérapie antérieurs à un grade ≤ 1. ≤ Grade 2 et être stable sous hormonothérapie (par exemple, lévothyroxine, hydrocortisone, insuline, etc.).
• Statut de performance adéquat : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques stables, antérieures ou actuellement traitées sont autorisés

• Paramètres hématologiques adéquats sans soutien transfusionnel continu :

  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 cellules/L
  • Plaquettes ≥ 75 x 10^9 cellules/L

• Fonction rénale et hépatique adéquate :

  • Créatinine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/minute x 1,73 m^2 selon la formule de Cockcroft-Gault
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la (LSN) sauf si elle est due à la maladie de Gilbert
  • ALT/AST ≤ 2 fois la LSN, ou < 3 fois la LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude pour les femmes en âge de procréer (WCBP). Les sujets sexuellement actifs WCBP et masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes adéquates pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant 28 jours après la fin du traitement à l'étude.
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Affection cardiaque grave au cours des 6 derniers mois, telle qu'arythmie incontrôlée, infarctus du myocarde, angor instable ou maladie cardiaque définie par la New York Heart Association (NYHA) Classe III ou Classe IV
• Intervalle QT corrigé pour le taux (QTc)> 480 msec sur l'ECG obtenu lors du dépistage en utilisant la méthode Fridericia pour le calcul du QTc
• Médicament(s) concomitant(s) pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc ou induire des torsades de pointes, à l'exception des antimicrobiens qui sont utilisés comme norme de soins pour prévenir ou traiter les infections et d'autres médicaments considérés par l'investigateur comme essentiels pour le patient se soucier.
• Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 sont interdits pendant l'étude et pendant 14 jours avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 sont interdits pendant l'étude et pendant 14 jours avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la BCRP sont interdits pendant l'étude et pendant 14 jours avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Il est également conseillé aux sujets sous dabrafenib (parties B et C) d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 car ces médicaments peuvent augmenter la concentration de dabrafenib
• Antécédents ou preuves actuelles / risque d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale, ou a des anomalies médicalement pertinentes identifiées lors de l'examen ophtalmologique de dépistage
• Malignité ou métastase symptomatique du système nerveux central
• Affections gastro-intestinales susceptibles d'altérer l'absorption du ou des médicaments à l'étude
• Hématologies malignes actuelles
• Deuxièmement, tumeur maligne primaire solide active qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical du promoteur, peut affecter l'interprétation des résultats
• Malignités antérieures, à l'exception du carcinome in situ de toute origine, du cancer de la vessie non invasif musculaire, du cancer de la prostate Gleason 3 + 3 et des malignités antérieures en rémission dont la probabilité de récidive est très faible, à en juger par le moniteur médical du commanditaire.
• Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement au cours de la semaine précédant le traitement de l'étude
• Autre infection active nécessitant l'utilisation d'antibiotiques IV au cours de la semaine précédant le traitement de l'étude
• Toute autre intervention médicale ou autre condition qui, de l'avis du chercheur principal, pourrait compromettre le respect des exigences de l'étude ou confondre l'interprétation des résultats de l'étude
• Réception d'un produit expérimental sur un essai clinique dans les 5 demi-vies d'élimination ou dans les 28 jours, selon la plus courte, avant C1D1 sur cette étude, ou actuellement inscrit dans un essai clinique, impliquant un produit expérimental ou tout autre type de recherche médicale jugé non compatible scientifiquement ou médicalement avec cette étude
• A déjà terminé ou retiré de cette étude ou de toute autre étude portant sur un inhibiteur de ERK1/2.
• Si vous êtes une femme, si vous êtes enceinte, si vous allaitez ou si vous envisagez de devenir enceinte